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淺談肺纖維化的研究

淺談肺纖維化的研究

解剖學科 李亭輝助理教授

進入本校已經一年多了。最近偶然在新聞上看到“菜瓜布肺“的報導;因此就藉這個機會來聊聊這些年來我在美國舊金山 University of California, San Francisco(UCSF)所做關於「菜瓜布肺」的研究。

所謂的「菜瓜布肺」指的就是肺纖維化(lung fibrosis)。當肺部受到化學性或機械性的傷害後,正常的生理機制即是進行傷口修復的動作。在組織修復的過程中,因受傷所導致的急性發炎反應會促使肺部內的纖維母細胞(fibroblast)被啟動,而開始分泌以膠原蛋白(collagen)為主體的細胞外間質蛋白(extracellular matrix protein)。而當急性發炎期過後,修復過程完成,堆積的膠原蛋白就會被分解,肺組織回復到正常的結構。但是若傷口修復的過程失去控制時,組織間隙甚至是肺泡中會持續沈積大量膠原蛋白,進而破壞肺泡的正常結構及有效的氣體交換。不幸的是,以現今的醫療科技而言,肺纖維化仍是一種無法治癒的疾病。

過多的膠原蛋白在肺組織中沈積,主要是因膠原蛋白的代謝失衡所造成,亦即製造出的膠原蛋白遠超過被分解的膠原蛋白。目前有相當多的研究專注於膠原蛋白生成過程及調控的探討,證據也顯示,抑制膠原蛋白的生成的確可以有效的預防纖維化疾病的發生。然而,大多數的病人在得到確定的疾病診斷時,他們的肺部早已演變成不可逆的纖維化結果。因此,若能找到促進增加膠原蛋白分解及吸收的方法,對這些病人而言應該更有助益。膠原蛋白的分解主要受兩個步驟的機制調控:其先在細胞外受到酵素分解成小片段(extracellular proteolysis),再由細胞吸收並送到溶酶體分解(intracellular degradation)。最近的研究顯示,若阻斷膠原蛋白的細胞內分解會使得纖維化的情形更嚴重。但是,關於膠原蛋白的細胞內分解的路徑及調控機制,並不是非常清楚。而 UCSF 的 Dr. Kamran Atabai 的實驗室正是從事膠原蛋白的分解及吸收的研究。當我在 Dr. Atabai 的實驗室工作的期間,我們以 genome-wide RNA interference 的篩選方式(screening)在果蠅 S2 細胞中找出了調控膠原蛋白細胞內分解的新分子。我們從 7505 個果蠅基因中篩選出 22 個與人類及老鼠共有且能有效促進膠原蛋白細胞內分解的基因。我們更進一步證明,22 個基因中的 flotilin 具有穩定膠原蛋白受體,Endo 180 的功用。Endo180 主要是負責細胞表面膠原蛋白吸收或內吞的接受器。剔除細胞的 flotilin 基因,會使得 Endo 180 因不穩定而被溶酶體分解,進而導致膠原蛋白被細胞內吸收及分解的量降低。因此,這種以果蠅細胞來進行的 high-throughput screening 篩選成功地提供了一種初步的方法來尋找新的調控因子。除此之外,我們發現,剔除 flotilin 後只在人類巨嗜細胞及纖維母細胞中分別減少了 60-70% 及 50-60% 的膠原蛋白吸收。由此可知,仍有其他的機制及因子,也同時調控著膠原蛋白的細胞內吸收。目前,我的實驗室仍延續之前在果蠅細胞中建立的篩選模式,試圖尋找出其他能增加或降低膠原蛋白細胞內吸收及分解的全新調控因子。除此之外,我們將要用針對人類基因庫的 shRNA library 這種篩選方式直接地運用到人類的細胞中,以免遺漏掉一些只有人類有而果蠅沒有的基因。

期許在本校良好的研究環境下,能對調控膠原蛋白細胞內分解的機制有更清楚的了解,以求在將來能進一步尋找出治療病人肺纖維化的新方法。

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