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次世代定序技術在癌細胞基因體之應用
第136期-次世代定序技術在癌細胞基因體之應用

次世代定序技術在癌細胞基因體之應用

生化暨細胞分子生物學科 劉軒助理教授

根據台灣衛生福利部國人死亡原因統計資料顯示:癌症已蟬聯數十年,為國人的十大死因首位。隨著科學研究與醫療的持續進步,對於癌症的預防與治療,雖已有相當程度的進展;但是臨床上仍然有些癌症無法有效的治癒或早期診斷。因此,許多科學家積極的投入癌症研究,希望找出更有效的癌症早期診斷指標,以提高癌症病人存活率。長庚大學分子醫學研究中心(以下簡稱分醫中心)自 2006 年成立以來,一直以癌症生物標記(biomarkers)為研究主軸,近年來更致力於生物標記之臨床應用,聚焦於癌症及多種疾病生物標識(biosignatures)研究,以達到未來應用於轉譯醫學為目標。分醫中心早期致力於發展蛋白質體學(proteomics),在癌症研究方面已有相當穩定卓越之研究成果。近年來,隨著人類全基因圖譜解碼,以及次世代定序技術(next generation sequencing technology, NGS)的成熟,故在 2011 年 12 月,在教育部頂尖大學計畫支持下,建立了次世代定序實驗室。

高通量(high-throughput)生物實驗技術,揭開後基因體世代(post-genomic era)的序幕,而近年呈現爆炸性發展的次世代定序生物技術,更進一步將生物實驗技術推向高效率、高精度、高準確性之境界,為生命科學研究領域創造極佳的契機。次世代定序方法目前也已被廣泛應用於各類型的生命科學研究工作上,研究人員可針對 DNA 與 RNA 進行高速定序,搭配後端生物資訊(bioinformatics)的應用,進行基因序列變異分析、基因結構異常分析、基因表現量分析、微小 RNA(micro RNA)表現量分析、基因體甲基化修飾等之研究。NGS 除了加速了基因體學、生物醫學、環境科學等等領域的快速發展之外,在技術上也一直朝向增加定序讀取長度、擴大單位時間定序數量及降低定序成本方面努力。因此,隨著定序成本的降低與人類對基因功能瞭解的提升,使得基因檢測應用在臨床的可行性大幅提高。其中重要的里程碑是於 2013 年 11 月中,美國 FDA 核准了第一台臨床使用二代定序儀器,正式宣告了次世代定序,已經由基礎研究進入臨床診斷。

分醫中心之次世代定序實驗室成立近三年以來,應需求陸續添購各式定序儀,以及各類型定序平台。目前本中心已有 5500W Series Genetic Analyzers、Ion Proton™ Sequencer、Ion PGM™ Sequencer、Illumina NextSeg500 與 Illumina MiSeq 五種不同應用之次世代定序儀,除了協助基礎研究人員與臨床醫師執行長庚疾病生物標識研究之外,更能使長庚同仁廣泛性的利用基因體學平台研究各種重要的課題。

以癌症研究為例:於 2012 至 2014 年中,我們與長庚醫院合作,利用目標基因之重新定序技術(target re-sequencing),研究了臺灣數種特有的癌症,例如口腔癌(oral squamous cell carcinoma,簡稱 OSCC)、大腸直腸癌(colorectal cancer,簡稱 CRC)、鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,簡稱 NPC)等,總計定序分析了超過 1,200 個以上的臨床檢體。所採集的臨床檢體,有冷凍組織、血液、尿液或是保存 20 年以上的福馬林固定石蠟包埋(formalin-fixed and parrffin-embedded,簡稱 FFPE)組織。長庚醫院醫師提供豐富的臨床檢體與完整的病例追蹤資料,在長庚大學研究團隊的努力下,研究結果找到了許多基因的變異,分別與臨床的早期診斷、術後評估、疾病的治療與用藥、以及存活率有相當高程度的相關性。有鑑於前二年在目標基因之重新定序研究的成功,2014 年下半年度開始,我們也將定序技術應用在癌症領域擴展到更全面、更系統性的跨平台整合性的研究。我們針對同一個癌症檢體,同時展開外顯子組定序(whole exome sequencing)、轉錄體定序(RNA sequencing)、微小 RNA 定序(micro RNA sequencing),更進一步也結合了中心的蛋白質體平台、代謝體平台,生物資訊平台,對相同的臨床檢體做全面性的體學數據整合分析,這個跨平台的整合型計劃,預期未來將會對癌症研究有更全面性、更完整性的探討與發現。

我們衷心的期望,未來一旦人類基因體定序,能夠以更低成本且快速的進行,則有機會像現今健康檢查一樣普及。疾病的治療與用藥,就可依據患者的遺傳特質、年齡與身體狀況作調整,量身訂作最佳的治療方式,並找出有效且毒性最低的藥物治療濃度,亦可避免無效的治療,造成醫療資源的浪費,進而達成個人化醫療(personalized medicine)的目標。

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