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癌細胞抗藥機制簡介

癌細胞抗藥機制簡介

生化及分子生物學科 趙清貴教授

個人在長庚大學投入癌症研究多年,略有心得,在此介紹癌症化學療法簡史及癌症化療抗藥的主要基因與分子機制,希望可以提供大家參考。

一、癌症化學療法簡史

癌症的形成是因為正常組織的細胞生長異常-細胞分化(differentiation)、凋亡(apoptosis)的正常生理運作出軌,導致組織細胞不停的分裂繁衍成「原位癌」,進而轉移(metastasis)到其他組織終致威脅生命。癌症的治療依種類而有不同,主要使用外科手術、放射線及化學藥物等。最具歷史淵源的外科手術療法是不可或缺的診斷、治療手段,放射治療是進一步奠定局部控制癌症的基礎,化學療法則是 因二次大戰化學武器研發,而帶入癌症治療的領域。化療藥物的研發主要是抑制細胞生長分裂為原則。

1950-1970年代,化學療法首先於造血系統癌的淋巴肉癌(lymphoma)及淋巴性白血病(acute lymphoblastic leukemia)的臨床研究開始,獲得很好的治療成效。緊接著在生殖系統癌(germ cell tumors)的治療上也創造了奇蹟。因為在所有的癌症中固體癌(solid tumor)佔了絕大多數(超過 90%),所以很自然的下一步就是將它推展應用於不能以手術切除的固體癌治療上。但是固體癌的突變率高,因而易產生對藥物的抗藥性(drug resistance),導致化學藥物控制癌症的有效期間縮短。因此,化學療法於固體癌的研究發展上,就遭遇了一些必須克服的困境。

1970-1990年代,醫藥界即積極投入抗藥性機制的研究並有些突破。化學治療的臨床應用也開始脫離扮演末期緩解治療(palliative treatment)的角色,而進入與外科手術和放射治療合作的關係,成為治療高危險群固體癌不可或缺的一部份。譬如:它可以用於手術前,使乳癌縮小以便於手術切除;它可以用於控制乳癌的復發;它可以用於提昇放射線治療的局部療效;它也可以協同放射治療去控制骨癌(osteogenic sarcoma)等。

二、癌症化療抗藥的基因與分子機制

癌症及遺傳疾病的成因與治療機制是本實驗室的主要研究興趣。運用基因生物學(genomics)及生物資訊(bioinformatics)的組合,我們目前投入包括抗藥基因與標靶治療(target therapy)的研究。癌症化療常伴隨抗藥現象,造成療效不佳,如果能夠瞭解其分子機制,可以預期改善癌症化療效果。主要目標是要瞭解抗藥癌細胞的那些基因表現改變,使之逃避死亡,那些分子訊號控制這樣的改變。運用基因科技修改藥物活性,標靶特定細胞抑制生長及促進細胞凋亡(cell growth arrest & apoptosis)可以瞭解抗藥機制及克服癌細胞的抗藥現象。運用基因晶片(DNA chip / microarray)/ 轉錄體(transcriptome)及蛋白質體(proteome)大量快速篩選抗藥細胞異量表現的基因產物,再配合基因轉殖(transgenics)增加基因功能或用干擾核酸(RNA interference)降低基因功能,以確認新的抗藥基因及動物試驗之後,可提供發展新藥的參考。

對於傳统化療藥物(譬如 cisplatin & taxol)的抗藥研究,本實驗室已經發現數種主要抗藥基因。對於較新的標靶藥物(譬如 sorafenib)的作用機制,也初步發現涉及的重要基因;另外,這些藥物作用基因表現的調控也是重要議題,包括華人特有病毒蛋白(譬如肝炎 HBV-HBx,鼻咽癌 EBV-LMP1)對抗藥基因的調控也在本實驗室的研究範疇。我們正投入更多心血在這方面及發炎免疫反應的研究。相關研究論文及伙伴可上網 至本腫瘤細胞研究室 http://cckchao1.wix.com/chao-lab 查詢。

三、結語與展望

分子生物科技及基因體定序現世,加上新分子影像技術,可以更快速精準地找出癌症的抗藥基因,藉此研發標靶藥物提升癌症的治療效果。學理上樂觀可行,但是臨床運用上卻是效果不彰,病人接受現行治療大多產生強烈的副作用。因此,還有很大的改善空間,譬如標靶的專一性、藥物傳輸技術、免疫療法的投入。有先進科學家認為混在腫瘤的極少量癌症幹細胞,可能是治療失敗的原因,證據顯示抑制這類細胞可提升化療效果,這個新的研究領域可能為提升癌症治療開啟一道曙光。
 

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