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由三十六計談藥物設計的奧妙
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由三十六計談藥物設計的奧妙

天然藥物研究所 王惠珀教授      

  中華民國腎臟醫學會公布國人洗腎之人口比例:從 89 年的 1/ 748,到 92 年的 1/ 573, 再到 94 年的 1/ 499。這樣的數據,看了令人觸目驚心。筆者相信藥的肚裡乾坤與政治厚黑學三十六計一樣厲害洗腎恐怕是過度用藥的必然。     

  由藥物發展的歷史觀之,早期出現的藥物沒甚學問,採直搗黃龍、喧賓奪主 ( 三十六計之二十 )。唯喧賓奪主需以多取勝 ( reversible binding ),這種人海戰術,導致用藥量大或者頻繁用藥,終歸是笨方法,連老祖宗也不把人海戰術歸於三十六計之列。有鑑於此,二十世紀初藥物化學祖師 Paul Erhlich 提出了神奇子彈的概念 ( magic bullet, irreversible binding ),畢竟子彈勝過拳頭, 且殺傷力大多了。然而,子彈不長眼 ( 例如神經毒芥子氣 ),亂槍打鳥傷及無辜,終非好事。於是此道人士又提出神槍手 ( magic gun ) 的概念,一波波標靶式藥物設計跟著出爐,治療胃潰瘍的 omeprazole 乃〝逐酸之夫〞,單株抗體前導的標靶抗癌藥等,正是三十六計中的投石問路之計。 

  神奇子彈加上神槍手,是否就天下無敵了呢?未必。戰場上劍拔弩張之際,要有低盪 ( détente ) 的藝術。搞藥的發明家們也懂得這個道理,畢竟硬碰硬會兩敗俱傷,未見其利先蒙其弊。何妨來個笑裡藏刀 ( 三十六計之十 )。 Aspirin 看似笑容可掬,在體內不傷無辜,只有 cycloxygenase 酵素把它當朋友,引狼入室,才會被整得七葷八素。Aspirin 的厲害,在東方稱為口蜜腹劍,在西方稱為木馬屠城 ( molecular Trojan horse )。筆者唸過的藥物不計其數,最 鍾情者 Aspirin 也,就因它是只傷目標而不傷無辜 ( selective toxicity ) 之經典之作,雖是不起眼的成藥 ( OTC ),但作用機轉卻具有高度的戰略智慧。 

  類似此道的藥物不勝枚舉,抗癌藥 5-FU、抗癲癇藥 vigabatrin、抗生素 sulbactam clavulanic acid 等都是。有趣的是,clavulanic acid 雖係 Beecham 藥廠所開發,該藥木馬屠城式的進攻細菌 ,卻不是人類智慧的結晶,而是藥廠自鏈球菌中提煉而得的天然物。宇宙萬物,生生相剋,道高一尺魔高一丈,萬物之靈其實不比細菌高明。 

  抗癌藥 5-FU 早在 1957 年出現之時,僅思之於取代 DNA 之基質 TMP,以行偷樑換柱之效 ( 三十六計之二十五 )。唯此君進入體內不聽指揮,跑去挑逗 DNA 合成鏈中的另一酵素 thymidylate synthetase,演出木馬屠城式抗癌機制。這個機制的發現,已是 5-FU 使用三十年以後的事了。 

  偷樑換柱的技倆在藥物開發設計上屢見不鮮,如用於對抗 DNA 複製的 triplex,對抗 RNA 複製的 anti-sense 藥物都是,取的不外是瞞天過海( 三十六計之第一計 ),以達偷龍轉鳳之效。 

  藥物與身體的夥伴關係是用藥的 ABC。其實我們的老祖宗深諳此道,早就以行為科學做為用藥的哲學,也就是說先對身體知己知彼( 辨症論治 ),才會下藥。老祖宗下藥的配方「君臣佐使」,就像迪斯耐的灰姑娘童話,南瓜、老鼠、狗狗全體動員,才能使灰姑娘變公主。因此君臣佐使與西藥配方( ormulation )殊途同歸,就是要讓藥效最優化。誰說西藥是單方而中藥是複方只有台灣人的身體最聰明,一國兩制,左邊管中藥 ,右邊管西藥,像政治一樣,壁壘分明,藍是藍綠是綠。  

  身體是個大社會,有公車 ( transporters ),有銀行 ( protein or tissue binding ),有 ATM ( free & bound drug ),還有垃圾車 ( renal and hepatic clearance )。分子生物學的發展 ,提供了許多體內公共汽車的訊息。筆者乃以食物中極簡單之成份做為藥引子 ( 君臣佐使中的使 ),帶領原本吸收不良之 levodopa ,搭上小腸腸膜的 PepT 1 公車 ( 全省跑的國光號 ,而非台北市公車!),使 levodopa 的口服吸收增加了 30 倍,吸收之後在血液中金蟬脫殼,釋放 levodopa,其抗帕金森氏症藥效亦大為增加。可說是利用身體就地取材,行暗渡陳倉之計 ( 史記,三十六計之八 ),這個設計曾獲得美國專利,由美國藥廠積極開發中。 

  抗帕金森氏藥物 Carbidopa 佐於 L-dopa,抗生素 clavulanic acid 佐於 amoxicillin,使用的是圍魏救趙之計 ( 三十六計之二 )。抗生素 trimethoprim sulfamethoxazole 聯手制敵,則屬落井下石之計 ( 又名趁火打劫,三十六計之五 )。腫瘤治療上有以營養劑 leucovorin 解救抗癌藥物引起的對正常細胞之傷害 ( leucovorin rescue therapy ),用的就是晏子春秋所載的二桃殺三士 ( 三十六計之三 )。筆者正在進行的抗血管新生新藥,採的則是餓死癌細胞的戰術 ( 施明德的圍城之計? ),由本校技術移轉國內藥廠,已獲六國專利,還有十幾個國家的專利正在申請中。 

  孫子九地記載上屋抽梯 ( 三十六計之二十八 ),在藥學上亦有例可循。美國佛州大學 N.Bodor 教授有感於許多藥物無法進入腦部治療病變,乃利用氧化還原機制,設計藥物通過血腦障壁後,上屋抽梯,進得去出不來,以維持藥物在腦部持續作用。此君係東歐移民,這一招上屋抽梯 ,為他贏得化學輸送系統大師的招牌及無數專利,其所屬藥廠的股價節節上升,在藥學會上總是穿金戴銀,好不風光,蔚為一景。 

  司徒王允巧思美人計,藉貂蟬引呂布殺董卓 ( 三國演義 ),演活了三角關係的連環之計 ( 三十六計之三十五 )。由於消炎藥 dexamethasone 的口服吸收太好了,吃了之後跑到全身各處,反而無法留在腸子治療大腸的發炎症狀。 於是 Friend 等人製造出胃腸道不能吸收的前趨藥 dexamethasone glycoside,使其經過小腸不被吸收,而讓此藥旅行到大腸。再引腸內菌產生的 glycosidase 酵素分解之,放出原藥 dexamethasone 以治療腸炎,用的就是此計。  

  張學良西安事變擒蔣失敗後,李代桃僵 ( 三十六計之十一 ) 一肩扛起全部責任。毌乃蔣先生玩真的,軟禁張學良,調虎離山 ( 三十六計之十五 ) 破了東北軍,改寫中國近代史。此一典故在運動員使用禁藥上如出一轍,耍得國際奧委會丈二金剛摸不著頭腦。運動員為強化體質,使用同化性類固醇、利尿劑或興奮劑不是新聞,得了獎的運動員的尿液中查不出這些藥,卻查出治療痛風的 probenecid 才是新聞。痛風的運動員會過關斬將,成為 world champion?少蓋了。原來醉翁之意不在酒,由於 probenecid 在腎臟搶公車的能耐一流,擠不上車的禁藥排不出去,乖乖留在體內。無怪乎主辦單位驗尿驗了半天,只見 probenecid ,未見其他。誰說運動員頭腦簡單四肢發達?  

  島內最的人施明德先生 ,以二十五年的牢獄之災,換來台灣的民主,現在又以罹病之軀,進行一場喚起核心價值之戰,是活生生的苦肉計 ( 三十六計之三十四 )。疫苗,用的就是此計。 

  美國總統布希對伊戰爭有其戰略,轟炸沙漠不如轟炸城鎮,轟炸城鎮不如轟炸公路,轟炸公路不如轟炸橋樑,這是戰爭的 ABC。設計藥物也需戰略,戰略地點叫做 rate-limiting step,所以,有些生物資訊研究者動不動就說可以發明新藥,其實與開飛機炸沙漠一般白目。  

  短短人生,玩玩製藥,想想政治。每天上演合縱連橫、爾虞我詐,給我源源不絕的藥物設計靈感,不亦快哉!

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