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二十四小時日夜節律對健康的影響

 

 

二十四小時日夜節律對健康的影響

臨研所  楊敏瑜 助理教授

  如果你每天晚上七點就睏了,早上四點就自然醒來,不論你多努力,就是無法改變這種作息,你覺得是出了什麼問題?有想過是你的基因出現問題嗎?科學家在 2001 年由一個罹患「提前睡眠期症候群」( Advanced Sleep Phase Syndrome ) 的家庭找到原因,原來是他們的 CK1δ 基因發生突變。數年後,也在「延後睡眠期症候群」( Delayed Sleep Phase Syndrome ) 找到 PER3 基因的突變。不過,基因突變只是其中一個原因,背後所隱含的生物時鐘失調才是真正的癥結所在。

  生物時鐘 ( Biological Clock ) 指的是生物體內一個內在的計時器,它讓生物體的行為及生理功能能夠依循一個約二十四小時的循環在運作。目前,我們常用的「Circadian」一詞,就是「大約一天」的意思。事實上,早在第四世紀的亞歷山大大帝時代就已經在動植物觀察到這種「大約一天」的行為與生理規律;但是一直到二十世紀中期,才發現這種二十四小時節律,是由生物體內一個二十四小時節律的時鐘 ( Circadian Clock ) 所調控,這個時鐘讓生物在沒有任何外在環境線索的狀況下,依然可以維持生物的節律性。

  地球沿著軸心轉動造成日與夜的輪動,而外在環境的光暗循環正是調節生物二十四小時節律性 ( Circadian rhythm ) 最主要的因素。外在的光線透過眼球傳遞到腦部下視丘的「視叉上核」( Suprachiasmatic Nucleus ),其他環境改變的訊息 ( 例如:溫度、飲食、職場社交、荷爾蒙分泌等等 ) 也同樣傳送到視叉上核,所有訊息在視叉上核經過整合之後,再將指令傳送到身體其他組織 ( 像是心臟、肝臟、腎臟 ),而呈現出行為與生理上有節律的變動。在動物實驗中,如果把老鼠的視叉上核摘除,老鼠的行為與生理功能將會完全失去節律性,所以視叉上核又被稱為二十四小時生物節律性的主宰。

  以分子生物學的層次來看,生物時鐘是由一群「二十四小時節律基因」( Circadian Clock Genes ) 所調控。目前已知有十個基因,前面所提到造成提前睡眠期症候群的 CK1δ 基因與造成延後睡眠期症候群的 PER3 基因都是二十四小時節律基因。這些二十四小時節律基因形成一個轉錄與轉譯的負向調控迴路 ( Transcription-Translation Negative Feedback Loop ),以此讓這些基因的表現在二十四小時內有規律性地增加與減少,所以被這些基因所調控的生理功能也會呈現以二十四小時為週期的變動。以往都認為生物時鐘只存在大腦,由大腦來掌控所有的行為與生理作用,但近年來的研究發現許多身體的週邊組織也都存在獨立的生物時鐘,這些週邊組織的節律性也同樣由這群二十四小時節律基因所控制,但大腦的生物時鐘與所有週邊的生物時鐘,仍由視叉上核進行系統性的整合。

  二十四小時節律性的破壞對人體會有什麼影響呢?因為二十四小時節律性調控人體非常多的功能,像是睡眠與清醒、體溫、血壓、荷爾蒙的產生、消化作用與免疫作用等,所以二十四小時節律性的破壞對身體健康影響頗巨。失眠、時差、胃疾、冠狀動脈心臟病與憂鬱症等許多疾病都被認為與二十四小時節律性的失調有關。在正常的狀況下,人體的免疫細胞和腎上腺皮質所分泌的醛固酮與皮質醇的量都在夜間睡眠時最多,清晨 時降至最低。由此不難想像,當你的生物時鐘失調時,你身體內的內分泌與免疫系統是如何地紊亂。

 

  輪班工作或是夜班工作的人,都必須面對身體二十四小時節律性失調的問題,雖然壽命並沒有因此明顯的減短,但許多疾病的發生率皆是明顯增加的。夜班工作最即時的症狀是睡眠失調、疲倦、時差及腸胃不適。有些人在經過一段時間的適應之後,不適的症狀會慢慢消失,然而其實這些症狀,已經暗示著一些慢性疾病正在悄悄累積之中。經過統計發現,夜班工作者罹患腸胃疾病、心血管疾病與糖尿病,甚至流產的機率,都遠比白天上班者為高。

  此外,二十四小時節律性的破壞一直被認為與癌症的產生有關。1960 年代的流行病學專家就已經注意到,長期上夜班的女性罹患乳癌的比例相當高,而且夜班工作越多年罹患乳癌的比例就越高。經過長期的追蹤之後,證實女性空服人員罹患乳癌的機率相對較高,輪班或是長期上大夜班的工作人員罹患乳癌、大腸癌、攝護腺癌及子宮內膜癌的風險,也都比白天上班的工作人員較高。因此,世界衛生組織已於 2007 年正式公布:「夜間工作所造成的二十四小時節律性破壞對人體具有致癌作用,預估為 2A 的風險等級」( 所謂 2A 的風險等級也就是近於確證的等級 )

  除了光暗之外,近年來發現進食的時間也會造成生物節律性的改變。在攝取食物之前,人體內已經進行了一系列的生理與行為的改變 ( 例如:體溫上升、對食物的期待與十二指腸的分泌作用 ),以促使人體「期待」定時的飲食。而這些生理與行為正是受到二十四小時節律性調控的作用。科學家以老鼠做實驗,將老鼠的餵食時間日夜顛倒,結果發現老鼠體內的二十四小時日夜節律基因,以及其他的生理節律性也都隨之日夜顛倒。此外,限制飲食的熱量,也會影響身體的二十四小時節律性。用高熱量的食物餵食老鼠,會改變老鼠的二十四小時節律性,胰島素、葡萄糖與類固醇也會加速二十四小時節律基因的表現。因此,二十四小時節律性失調,也被認為與代謝失調的疾病有關。正常人的胰島素分泌與葡萄糖耐受性具有節律性,但在第二型糖尿病病人並無此節律性,同時二十四小時日夜節律基因的表現節律性在第二型糖尿病病人也是消失的。如果可以重新調整這些病患的二十四小時日夜節律,以緩解這些疾病的失調症狀,或許是未來我們可以努力的方向。

   現代化日夜顛倒的生活及高熱量飲食習慣生活型態為人類所帶來的最大後果,就是二十四小時日夜節律的破壞,導致失眠或是憂鬱的人數增加。在我們追求文明的同時,好像忽略了遵循自然法則,維持自然節律才是保持身體健康的不二法則。在我們投注心力研究二十四小時日夜節律與癌症發生之關係的同時,或許我們祖先的「日出而做,日落而息」;早就已經給了答案,人要順天地運轉,不可逆天。

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