Your browser does not support JavaScript!
年份期數

Recent

數據載入中...
初級免疫系統與遺傳性免疫疾病
長庚大學校訊第92期

 

初級免疫系統與遺傳性免疫疾病

臨床醫學研究所 顧正崙 助理教授

  BA(化名)是一位男孩,從出生後即有著各式各樣的嚴重細菌感染,像是肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌引發的敗血症與腦炎等感染,好幾次都使他瀕臨送命的危機。BA 的父母為了照顧他而常常請假,尤其是在沙烏地阿拉伯某石油公司上班的父親,甚至因為請了太多的假而差點丟掉工作;但是,在上級決定開除 BA 父親的時候,因為從 BA 父親的口中聽到他是如何為了這個兒子而努力,深受感動,不僅沒有開除他,還同意 BA 父親可以長時間照顧他,並且公司願意負擔一切的醫藥費用,希望 BA 能接受到最好的醫療;因此 BA 與父母來到巴黎 Necker 兒童醫院尋求醫療。筆者在大學上免疫學時,課本花了大部分的章節,解釋我們身上由 T B 細胞主導的後天免疫系統 ( adaptive immunity ) 是如何精密的調節,如何巧奪天工的設計,以對抗各式各樣的感染。但卻沒有說明一個重要的問題:我們免疫系統是如何偵測這些微生物入侵呢?

  這個謎團終於在發現類鐸受體 ( Toll-likes receptors ) 後被解開,人類共有十種功能近似的類鐸受體;相對於一般的受體會辨識單一的物品,類鐸受體並不辨識一個物品,而是辨識特殊的結構。類鐸受體如何辨識微生物,而不會錯認自己身上的分子?他們利用一個非常聰明的策略:辨識那些只出現在微生物身上,但是不會在人類身上出現的分子。舉例來說,許多細菌會利用特殊鞭毛蛋白組成的鞭毛來運動,而我們人體細胞則沒有這些鞭毛,所以如果類鐸受器辨識到鞭毛上的特殊的蛋白質,就知道現在體內有細菌入侵,進而開始產生反應。不同的類鐸受器會辨識不同微生物的物質,十種類鐸受器,則可辨識所有微生物的物質,進一步探知是否有微生物入侵。那微生物會不會想辦法隱藏這些物質,逃過類鐸受體的辨識,進一步逃過免疫細胞的攻擊呢?答案是有可能的,經過長久的演化,類鐸受體只會辨識那些對微生物最重要物質,像是細菌的鞭毛,黴菌的細胞壁,病毒的遺傳物質,這些對於微生物太重要了,是它們絕對不可能不具備的物質。

  類鐸受體在我們身體中,就像是大樓的警報系統,當宵小入侵的時候,會不小心觸動我們的警報系統,鈴聲大造,引發所有住戶的注意,警衛也會前往檢查,同時也會通知警方前來處理抓賊。當類鐸受體感受到那些微生物的物質,它們也會警告身體,他們警告身體的方式就是製作出各種細胞激素 ( Cytokines ) 來引起發炎反應:細胞激素會提高血管的通透性,讓更多血液流到感染的地方,並吸引大量的免疫吞噬細胞到感染處,藉著此時血管的高通透性,並經由血液及血漿流至受感染的地方,吞噬那些病原體。所以,當我們受到微生物的感染,會因血液流量上升而產生紅跟熱;因血管通透性上升,血漿流到組織,腫大造成壓迫時產生疼痛感,最後因微生物被吞噬細胞摧毀而產生膿液。因此,我們感染時所產生的發炎現象,就是由類鐸受體所造成的。而類鐸受體也會呼喚反應較慢的後天性免疫系統,就像警察一樣,具有強大的警力與偵辦能力,雖然晚一點來,但是強大的能力可以把微生物完全消滅。

  在經過多年研究後,證明了 BA 與另外兩個小朋友有一種稀有遺傳性免疫疾病。簡單來說:因為有先天的基因缺失,造成他們的免疫力受損。BA 被發現在一個特殊的新基因 ( IRAK- 4 ) 上有缺失,這個基因的缺失,會造成大部分的類鐸受體功能喪失。觀察這些病人,發現病人在被感染的初期完全沒有特殊症狀,沒有發燒,紅腫疼痛,以致於病人跟醫生會忽略他們其實已經被病原體入侵,沒有在第一時間給予適當的治療。BA 的免疫系統沒有辦法在微生物剛入侵的時候,第一時間反應回擊這些還來不及站穩腳步的微生物,直到微生物坐大,擊潰姍姍來遲的後天免疫系統,這時候就一切就太遲了。

  根據他們的病程有一個特殊的發現:雖然類鐸受體負責辨識所有的微生物入侵,但是當類鐸受體故障的時候,病人只會有特殊細菌的入侵,卻沒有任何病毒,例如:寄生蟲、黴菌與結核菌的感染,這個現象讓醫學界大為意外,為什麼只有細菌感染?進一步利用動物研究或是研究其他免疫疾病才了解,由於這種警報系統太過重要,身體並不只有一種初級免疫預警機制,身體針對病毒尚有另一組預警機制,針對細菌鞭毛蛋白也有第二組備援警備機制等。因此,類鐸受體損壞的時候,其他的系統也能發揮作用,繼續幫人體警示其他微生物入侵。BA 跟這幾個少數的病人讓我們了解,類鐸受體損壞只會造成細菌感染,其實病人的免疫機制並沒有全毀,他們只是反應比較慢,需要我們稍加協助。這些遺傳病的小朋友所受的細菌感染只需要用抗生素就可以治療。後來發現:病人只要在平常就預防性的服用抗生素,並且施打各式細菌的疫苗來加強他們的免疫系統,病人在不舒服但是沒有發燒時,就應該盡速就醫找尋是否有細菌感染並加強治療,這樣病人可以存活的很好。因此,只要我們能早期診斷病人的基因缺失,並且在病人小的時候,每天給他們吃兩顆抗生素,他們就可以跟正常小朋友一樣擁有正常生活,長大。

  遺傳性疾病似乎離我們「正常人」很遠,像是癌症、糖尿病與痛風等,這才是我們所謂「正常人」會得到的疾病。事實上近年研究發現,遺傳性疾病可能比我們想像要多,只是沒有致死或是診斷不出來;所以大家不重視。但從致死的免疫疾病,小到困擾你一輩子的香港腳或是灰指甲,很可能都是不同的遺傳疾病造成的事實上,近期的研究的確證明這點,要徹底根治這些,如果不從個體差異與基因缺失來看,是不可能的。BA 的例子不是稀有的例外,很多遺傳疾病,只要是正確的診斷就可以大幅減少死亡率。另外,我們發現類鐸受體可能與發炎性疾病有關,而且類鐸受體在成人中抗感染上似乎不是必要,根據這發現,理論上在成人身上干擾類鐸受體可以抑制發炎但不會增加感染的問題。事實上已經有藥廠,以干擾類鐸受體來發展抗發炎藥物來治療疾病。

  相較於多年前修習免疫學時,對於微生物入侵辨識還是一片空白,如果你打開最新一本 Janeways 免疫學課本,談到類鐸受體的時候,旁邊有一個註解 IRAK-4 deficiency,這是從一個沙烏地阿拉伯小朋友對醫學與免疫學的貢獻所開始的故事。希望藉此感謝這些病人與家人,由於他們的犧牲對全人類福祉做出珍貴的貢獻。

瀏覽數  
  • 轉寄親友
  • 友善列印
  • 新增到收藏夾
  • 分享
將此文章推薦給親友
請輸入此驗證碼
Voice Play
更換驗證碼