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藥物設計與運送至細胞胞器之標靶策略
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藥物設計與運送至細胞胞器之標靶策略

生化生醫工程所 劉繼賢 副教授

  許多藥物標靶希望侷限於特定之細胞的胞器,但目前的藥物設計的只能提高生物利用度和標靶在特定組織,若能了解藥物在細胞之不同胞器間運送與分佈之機制,可以改進藥物設計與運送。在本文中[1],作者分析細胞膜運送和細胞胞器的基礎,以及如何利用這些機制來進行藥物的設計與運送。目前,製藥業依藥物分子量、親水性與疏水性,以確保散藥物由口服方式,運送到全身血液循環;但此運送方式常需犧牲藥物在細胞胞器的靶向專一性,在理想狀態,藥物分子經體循環後,到達標靶器官或組織,藥物可以跟細胞膜之目標結合。但是若標靶目標位於細胞膜內之胞器,藥物與靶相互作用可能被妨礙,而無法達到抑制或調節之藥效。目前,要將藥物運送到細胞胞器之方式,是設計具細胞膜透性之藥物,使藥物滲透細胞膜到而分佈於整個細胞;然而以此方式的傳遞藥物,可能會導致非專一性相互作用。所以,目標分子藥物之細胞胞器的輸送,可能可以解決這一問題。由於細胞不斷自我更新組成物質,並運送至胞器位置。目前科學家正積極努力來了解這些細胞運送機制,希望能協助設計藥物運送於特定胞器,最新之研究發現某些真核細胞中,新合成的蛋白質具有排序信號,可將蛋白質運送至各種細胞內胞器,這些排序信號是類似「郵政編碼」之分子。類似的信號亦參予細胞膜接收胞外蛋白質,胞吞進入細胞內胞器,進而分解破壞或回收再利用,此運送機制包含生物合成和胞內運送,可將物質精確運送至特定胞器。像病毒和毒素則是利用宿主之胞內運送機構,來移動至特定胞器,進而影響宿主生理。細胞膜攝入蛋白質和脂質,是利用不同的細胞膜機構,下圖回顧了靶向胞器之藥物設計的多種輸送機制,以及胞內運送藥物為目標之設計策略,來確定藥物在特定胞器內之活性。

定位至細胞膜

  細胞膜是細胞信號傳遞之重要場所,也是許多蛋白質藥物的作用標的。靶向藥物與某些外膜蛋白的結合並不困難,但是若能修改藥物構造,來增加藥物與膜蛋白之親和力,有助於提高藥物的藥效。例如:肽類激素之膜親和力,決定了其藥理活性。以藥物與脂質或蛋白質接合進行膜錨定,可增加藥物在靶細胞膜之濃度,從而降低藥物之最大抑制濃度,而膜錨定也增加藥物之體內半生期。

細胞內膜運輸

  許多藥物的作用目標是定位在胞器,如胞漿,內涵體,溶酶體,高爾氏體,內質網 ( ER ),線粒體和細胞核。在某些情況下,藥物是分佈於多種細胞胞器,但只在某種胞器具有藥效。將藥物導向至某胞器是一個挑戰,但正常的細胞藉由排序訊號來克服這些挑戰。越來越多的胞吞途徑被發現(如下圖所示),多樣的胞吞途徑與機制,可以確保不同物質的能到達正確之細胞胞器,並具有標的給藥之潛力。早期內涵體具有較細胞質低的 pH 環境,是作為胞吞蛋白質分之篩分平台。此外,內涵體之獨特的低 pH 值環境,可以調節內涵體酵素之活性,並被用於穿孔形成毒素,來破壞早期內涵體的膜,目前內涵體之低 pH 環境,已經被作為設計前導藥物之策略,來治療癌症和阿茲海默病等疾病。

物質以不同胞飲機制來通過細胞膜

參考文獻

[1] Rajendran, L., Knölker, H.-J., Simons, K. Subcellular targeting strategies for drug design and delivery. (2010) Nature Reviews Drug Discovery, 9 (1), pp. 29-42.

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