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漫談HIV
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漫談HIV

臨研所 洪千惠 助理教授

  被稱為二十世紀黑死病的“愛滋病”是由於人類免疫缺失病毒 ( HIV ) 感染後,造成被感染者體內免疫系統瓦解,導致各式各樣因缺乏免疫系統而產生的疾病。雖然已進入了二十一世紀,根據 WHO 的統計,截至 2007 年底止,全球仍有 3 千 3 百萬人感染 HIV,目前對 HIV 感染者的治療,並無法完全的將病毒清除,這些人一旦感染 HIV,終生就帶著 HIV。全球每年仍然有兩、三百萬人感染 HIV,單單 2007 年一年內就有兩百萬人死於 HIV。由於雞尾酒療法的使用,感染 HIV 在二十一世紀,已經不再被認為是絕症。雞尾酒療法是指合併數種抗 HIV 藥物療法,此療法雖然可以降低 HIV 感染者血液中的病毒數,有效的延後愛滋病發病時間;但是一旦停止藥物治療,血液中的病毒數目就會在短短的數週內回復到未治療前的狀態,有時候甚至比未治療前的病毒數更高。目前的雞尾酒療法會產生很強的副作用,而且隨著愈來愈多的抗藥病毒株的產生,開發新的治療方式及疫苗有其急迫性。

  自從發現愛滋病是由 HIV 感染造成之後,25 年來,全世界投入了無數的人力物力,嘗試以各式各樣的方式開發疫苗對抗 HIV,到目前為止都失敗。原本被認為最有可能成功發展出愛滋病毒疫苗的美國默克公司,也在 2007 年中止了 phase II 的臨床試驗;而且研究顯示這個試驗中的疫苗不僅沒有保護功能,反而使 HIV 更容易感染。因此,有將近三分之二的愛滋病頂尖科研人員認為,未來十年內不可能發展出疫苗,甚至有人更悲觀的認為,永遠無法發展出疫苗對抗 HIV,應該將 HIV 感染歸為慢性疾病,沒有辦法痊癒,只能想辦法控制。此疫苗失敗的原因很複雜,雖然我們知道 HIV 感染 CD4+T 細胞和巨噬細胞,這些都是參與免疫反應重要的細胞,但對病毒與宿主免疫系統間的互動機制,則非常不清楚,這可能是疫苗失敗的一個主要原因之一。

  目前科學家嘗試由 SIV ( simian immunodeficiency virus ) 感染非洲猿猴的動物模式,尋求可能的疫苗發展策略。SIV 感染非洲猿猴與 HIV 感染人類,在很多方面非常的類似;不同的是,SIV 自然感染的非洲猿猴,並不會發病且不容易垂直感染,也就是這些非洲猿猴經過多年的演化,進而發展出一套與病毒和平共處 ( primate lentivirus ) 的方法。由於 SIV 自然感染的非洲猿猴血液中,仍可偵測到相當多量的 SIV 病毒顆粒;因此,病毒的數目可能與疾病的發展無關。相對於 SIV 的感染,HIV 感染者體內通常有普遍性免疫系統過度活化的現象,這種過度的活化,導致參與免疫系統細胞的壽命縮短,導致免疫缺失的疾病產生;但免疫系統過度活化的現象與疫苗無法發揮其功能之間的關係還不清楚。最近德國的科學家發現這種現象,與 HIV 的輔助因子 Nef 下調細胞表面 CD3 及 MHC I 分子的能力有關,HIV Nef 蛋白與 SIV Nef 雖然在序列、結構上很類似,但HIV Nef 無法像 SIV Nef 降低細胞表現 CD3 分子的數量,由於 T 細胞的活化,主要是經由 TCR-CD3 複合體所主導的訊息傳導途徑;因此,推測 SIV 感染不會造成猿猴免疫系統的崩潰,可能是透過 SIV Nef 下調細胞表面 CD3 分子,避免 T 細胞對外來的刺激過度活化而死亡,而能維持免疫系統的正常運作。

  Nef 是 HIV 的主要致病因子,早期研究一些被 HIV 病毒感染卻不會發病的病人,這類的病人稱為 long-term nonprogessor。研究發現其中有些不會發病的病人身上所感染的 HIV 病毒序列,在Nef 的區域發生了刪除突變。另外,在轉殖小鼠 ( transgenic mice ) 的動物模式中,將 Nef 蛋白單獨表現在小鼠的 T 淋巴細胞,轉殖的小鼠會表現出類似愛滋病的表型 ( phenotype ),更加支持 Nef 是 HIV 致病性的主要因素。 Nef 的功能報導很多,包括促進病毒複製及增加病毒感染力,但不清楚其背後的作用機制。比較清楚的是 Nef 促進 clathrin-dependent 及 clathin-independent 的胞吞作用( endocytosis ),因而同時改變十幾種細胞表面蛋白在細胞表面表現的量, 包括 CD4、MHC-I、MHC-II invariant chain、DC-SIGN、CD28、CD3、chemokine receptor、CDld、FasL,進而幫助病毒逃避免疫系統的攻擊,以及改變細胞表面受體的訊息傳導途徑;此外,也有報導指出 Nef 在細胞內會與宿主內的蛋白組成一個訊息傳導體 ( signalsome ),而影響細胞內細胞骨骼的動態,但這些功能並沒有辦法完全解釋,免疫缺失時所觀察到的所有現象;也因此與疾病致病性之間的關係並不是很清楚。最近在美國邁阿密大學的研究,更進一步發現 HIV Nef 會誘發 T 細胞的分泌能力,產生大量的微液泡 ( microvesicles ),當 T 細胞被 PHA 活化時,也會有微液泡產生分泌的現象,微液泡內含有 Nef、FasL 及 exosome 的標記蛋白,而產生出來的微液泡,也可以作用在鄰近未受 HIV 感染的 bystander 細胞,而促進細胞分泌。由於 CD4+T 細胞及巨噬細胞分泌的產物,會分別影響後天及先天免疫力的活化;因此,Nef 促進細胞的分泌作用可以解釋為什麼 HIV 感染者體內普遍性的免疫活化現象,包括 HIV 感染及未感染的細胞。 HIV 感染所造成的免疫系統失調,也可能是疫苗失敗的原因之一,如果可以了解並有效的控制其作用機制,也許可以促進 HIV 疫苗的開發。 

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