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衰老標記蛋白(regucalcin, SMP30)與肝臟學研究
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衰老標記蛋白(regucalcin, SMP30)與肝臟學研究

傳統中醫研究所 李宗諺 助理教授

 

  Regucalcin 又稱衰老標記蛋白-30 ( SMP30 ),分子量為 30kDa,其功能與體內鈣離子調控及老化有關,於 1978 年首次被 Yamaguchi 等人發現。這個蛋白質主要存在於大鼠肝細胞的細胞質、腎臟近端小管上皮細胞的細胞質及刷狀緣。人體組織分佈較廣,但也以肝臟中表現特別明顯。根據胺基酸序列的分析顯示,大鼠的 regucalcin 和小鼠的相似度高達 94.3%,和人類相似度達 88.9%。Regucalcin 的基因是位在 X 染色體的 p11.3-q11.2 上,可能和性聯遺傳疾病有相關性。在大鼠肝臟中從胚胎第 18 天就可以偵測到 regucalcin mRNA,出生後第 7 天肝臟中的 regucalcin 蛋白質開始增加,直到第 10 天達到高峰,持續維持 3~6.5 個月才開始下降。過去的研究利用二維電泳發現,regucalcin 會隨年齡增加而減少。但是這個蛋白質的表現,並不因性別而有所差異,因此和性腺激素沒有相關性。

  Regucalcin 的功能之一,是和細胞內鈣離子濃度的調控有關。鈣離子是維持細胞功能的重要因子,當細胞質內的鈣離子濃度過高時,反而會導致細胞死亡;所以,在正常生理情況下,會透過鈣離子幫浦將多餘的鈣離子,傳送到細胞外或特殊的胞器如內質網及微小體中 Fujita 等人的研究發現 regucalcin 會影響鈣離子幫浦的功能,藉由活化鈣離子幫浦酵素( Ca2+-ATPase )而活化肝臟微小體及粒線體上鈣離子傳送器,促進這些胞器吸收鈣離子。另一方面也會刺激大鼠肝臟微小體上的 inositol 1,4,5-trisphosphate ( IP3 )受體而使微小體釋出鈣離子。Regucalcin 可以經由作用在蛋白質分解酶活化位置的 SH 基團抑制肝細胞中受鈣離子調控的蛋白質激酶、蛋白質磷酸酶及一氧化氮合成酶。

  Regucalcin 存在肝細胞中,當肝臟再生時,regucalcin 會從細胞質進入細胞核,使核中的含量增加,透過抑制細胞核中 DNA 合成酶及 RNA 合成酶以達到抑制肝細胞增生;且其對於肝癌細胞增生也有抑制的作用,表示 regucalcin 在維持細胞恆定上有其重要影響。動物實驗證實 regucalcin 缺乏的小鼠其肝細胞對腫瘤壞死因子( TNF-α )或 Fas 的敏感度較正常高,較易發生細胞凋亡,說明 regucalcin 在肝臟中可以預防肝細胞凋亡,可能與 regucalcin 對鈣離子調控的作用有關;因為 TNF-α 和細胞膜上的受體結合會使細胞中的鈣離子濃度增加,regucalcin 可以透過上述論及的機制,降低細胞質中的鈣離子而抑制細胞凋亡過去針對初代培養肝細胞,進行蛋白質體學的研究也發現,TNF-α 的刺激會誘發細胞中 regucalcin 的表現,以減少細胞凋亡;此外,regucalcin 可以抑制肝細胞核中鈣離子所引發的 DNA 斷裂;因為,regucalcin 可以抑制肝細胞核上的鈣離子-ATPase 的活性。因此,當肝臟及腎臟中的 regucalcin 蛋白質隨年紀增加而減少時,可能會使組織較易受到傷害而影響到肝腎功能。除了年齡的因素外,高血壓( hypertensive state )及慢性肝臟損傷也會使肝臟及腎臟的 regucalcin 基因表現降低。因此,當肝臟損傷時,肝細胞中的 regucalcin 會被釋放至血液中,表示 regucalcin 可以當作慢性肝病的一個生物檢測標誌。在抗氧化作用機制上,regucalcin 可以增加大鼠肝細胞中超氧化物歧化酶( SOD )的活性,以提高肝細胞的抗氧化能力。

  我們實驗室在過去一連續性的研究結果,也發現 regucalcin 在正常大鼠肝臟中有一定的表現,經過膽道結紮手術一個月後,其蛋白質含量明顯下降,這樣的變化,不只出現在膽道結紮大鼠肝臟,其他研究團隊以肝毒性藥物如硫代乙酰胺、四氯化碳及半乳糖胺誘發大鼠肝纖維化的研究均證實肝臟組織中的 regucalcin 會減少。因此,可見原本存在肝細胞質中的 regucalcin,肝損傷的過程中肝細胞大量死亡而被細胞外基質取代;所以存在肝組織中的 regucalcin 含量減少。這些現象也呈現一個事實,即肝損傷或肝纖維化影響的因子眾多,如氧化壓力細胞凋亡及免疫失衡在這樣一個複雜的疾病發展過程中,單獨使用單一藥物或甚至單一方劑,並無法逆轉所有的疾病進程,而這也是目前西方醫學雖然不斷研究新的治療方法,卻仍不甚令人滿意的可能原因中醫在治療肝臟疾病的過程會根據病人不同的表現及病程轉變來辨證論治,也不會侷限在單一處方的治療,未來如果有機會加入更多可信賴的科學性檢驗指標也許可以在這項國人相當重視的健康議題上做出更多正面的貢獻。

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