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一位超微構造研究者對現代醫學研究能做甚麼貢獻? 一個水晶體與水通道的故事
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一位超微構造研究者對現代醫學研究能做甚麼貢獻?

一個水晶體與水通道的故事

解剖科 羅武堃客座教授

  我很高興去年十二月能到長庚大學擔任客座教授,這要特別感謝解剖學科柳文卿主任的邀約與安排。在這短短的一個月當中,我除了參與解剖學科的教學外,也很榮幸有機會對長庚大學的學 生及中央研究院的專家們發表兩次專題演講。在這些演講中,我有機會回顧一位超微構造研究者,參與現代醫學研究,能做甚麼貢獻。這也表述了我近三十年來的研究心路歷程。

  我的研究主題,主要是眼球水晶體 ( 以下簡稱晶體 ) 超微結構及其細胞學功能之探討。很幸運地我在這一個題目上,從美國國家衛生署連續獲得了超過二十多年的研究經費。目前我新申請到五年研究經費,可以讓我繼續做到2012年 。

  晶體是一個非常特別的器官,它缺乏血管及神經,其細胞型態單純,而且不會更新,是一種很適合做分化和老化研究的材料。因為晶體一定要維持透明才能提供聚焦的正常功能,一旦晶體不透明,白內障的情況就發生了。目前白內障並無有效的醫治方法,只能開刀切除。據估計,目前美國政府一年要花超過三十四億美元,治療老人的白內障疾病。因此,若有新的研究發現,使年老者延緩十至十五年的白內障發生,就能為美國政府一年節省十多億美元的開銷。

  晶體本身並無血液及神經的供應支配,但仍會存活,顯然其細胞之間的溝通,得靠大量的隙裂接合 ( gap junction ),讓離子和小分子營養可以自由的流通,來維持晶體細胞的正常和透明。因此,早期(1975)的晶體研究便已經專注在隙裂接合超微構造和它的蛋白質的分析。在許多針對細胞膜與細胞接合的研究中發現,晶體上確實是有許多的隙裂接合和一個重要的膜蛋白叫 MIP26  ( Main Intrinsic Protein with 26-28kD molecular weight )。由於 MIP26 是一個穿膜蛋白 ( transmembrane protein ),其分子量等同於當時唯一所知的肝隙裂接合蛋白分子量,再者,以 MIP26 蛋白抗體對晶體做免疫標定,也顯示該類分子表現於晶體細胞形似隙裂接合的構造上。同時,加上一位哈佛醫學院隙裂接合的先驅,Daniel Goodenough,在1979年發表的重要文章中,也肯定 MIP26 為晶體隙裂接合的唯一蛋白質,因此,幾乎所有的晶體研究者從此都認為 MIP26 就是細胞隙裂接合的蛋白質。

  但我在早期 ( 1980 ) 的超微結構研究中,就開始對晶體內大量的隙裂接合產生懷疑。我發現晶體細胞間的接合在超微結構上可以分為兩類,一類是thick junction,另一類是 thin junction。Thin junction 是呈正方形,並非六角形排列。因此,我在1984年發表的文章中,提出 thin junction 並非真正的細胞隙裂接合的看法 ( Lo and Harding ,1984 )。後來,MIP26 陸續被幾個實驗室證明是分佈在 thin junction 內 ( Zampighi et al , 1989 )。果然推翻了 MIP26 是隙裂接合的唯一蛋白質的說法。但是,當時還是沒人知道MIP26究竟是甚麼?為甚麼晶體細胞膜需要有那麼大量的 MIP26?

  大約此時,有一位研究學者叫 Peter Agre,任職於美國約翰霍普金斯醫學院,他在紅血球的細胞膜上發現有一個 28kD 的蛋白,經常在污染他所探究的蛋白。Peter Agre 後來乾脆轉移他的目標去研究這個新細胞膜蛋白,而發現此蛋白可能和細胞膜通道有關 ( 1991 )。之後,當他得知晶體內存有大量未知功能的 MIP26 時,他便很快的鑽進晶體的研究,而發現這迷惑了晶體研究者將近20年寶貴光陰的 MIP26,竟然是一個新的水通道蛋白 ( aquaporin ) 的成員 ( 1995 )。有關 MIP26 的研究終於有了結論,此時最大的贏家卻是 Peter Agre,由於發現水通道在多種細胞上的功能,他在2003年獲得了諾貝爾化學獎。

  至於起初無數研究者想探究晶體隙裂接合,和它的蛋白質的命運究竟又是如何呢?所幸之後除了超微結構研究證實,thick junctions 為晶體上的隙裂接合外,同時還陸續發現了三種不同的隙裂接合蛋白 ( connexins )。由於還有很多未解的問題,這將使基礎醫學的研究走向更深入的途徑。

  總結,我對教學及研究具有相當的熱忱,因此,能有機會來到長庚大學與大家切磋及交換意見,感覺非常的榮幸和珍貴。最後,我要感謝宋欣錦老師 、柳文卿老師及內人在這篇短文上幫我做的中文表述。

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