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嗎啡類止痛藥之前驅藥物發展及研究
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嗎啡類止痛藥之前驅藥物發展及研究

天藥所 方嘉佑教授

  癌症在今天已成了一種非常普遍的疾病,根據衛生署歷年癌症的統計資料顯示,癌症自民國71年至今則一直高居第一位,且死亡的人口正在逐年增加中,而發生率亦逐年提更,平均每四個人當中,便有一人會罹患癌症。按目前的醫療水準而言,平均每四個癌症病人,只有一個獲得治癒的可能,其餘四分之三的病人絕大部分還是死於癌症。因此,有關癌症的治療方法仍有極大的進步及發展空間。與癌症相關之用藥,最主要即為殺傷癌細胞的抗癌藥及抑制癌細胞擴散所引起之疼痛的止痛藥。許多抗癌藥及止痛藥在投與後,會產生一些令臨床工作者困擾的問題,急需解決。以止痛藥嗎啡 ( morphine ) 為例:現今較常使用於癌症或手術後止痛的嗎啡,其名原於 Morphenus,意為「夢之神」。其首先自鴉片中抽提出來,也是第一種純化的生物鹼,具有鎮痛及催眠作用,其鎮痛作用是自然存在的化合物中,無可匹敵者。嗎啡在臨床上有口服及注射劑二種形式,但是傳統口服劑型需四小時便投與一次;而嗎啡靜脈注射其於人體內半衰期僅 1.4 至 3.4 小時。因此,適合設計為持續控制釋放劑型,以注射方式投與或以經由皮膚吸收穿透之模式,增長嗎啡於生體內之半衰期,並提升生體可用率。

  藥品攸關人民健康與安全,因此各國對藥品作嚴格的管制。一般而言,開發一個新穎的藥物,需要 10 到 15 年的時間。期間漫長且需要大量資金的投入,平均需要花費美金 8 億元。因此,縮短開發藥物的時間一直是研究者所努力的目標,但是根據美國食品藥物管制局,對新藥的定義為任何藥物,只要是具備安全及有療效的條件下,不限制於科學上全新化學實體藥的開發。因此,新藥並不只侷限於一種新的化學結構,若是劑型方面的改變及製成前驅藥 ( prodrug ),也可視為一種新藥。因此,將止痛藥物設計為前驅藥,以延長於體內之半衰期,作為開發新型長效製劑之方法,是可以提供臨床上止痛用藥的絕佳選擇。前驅藥的設計,是由一個已知藥理活性的化合物,經過化學方法修飾後,在體內會產生生化轉換 ( bioconversion )。目的是為了改變藥物動力學,以增強藥物的傳輸能力及提升治療指數。前驅藥首次在 1958 年由 Adrien Albert 所提出。根據他的證實,前驅藥是無藥理活性的衍生物,在體內自發性產生或經酵素轉換,釋放為具有活性的原母藥 ( parent drug )。

  為了使前驅藥能優於原母藥,藥物設計上則需要具備下列原則:(1) 改變藥物吸收動力學:控制藥物吸收,以改善藥物在體內輸送、分佈及代謝,(2) 增加生物可利用率:改善藥物脂溶性,並提高用藥的釋放,增加其在體內中濃度,(3) 延長體內半衰期,(4) 減少副作用,降低毒性,(5) 藥物之特定組織器官標靶效應 ( drug targeting ),(6) 組織選擇性輸送,(7) 增加藥物的穩定性。將嗎啡修飾成具有不同長碳鏈之酯類衍生物,可達到上述的目;而提供酯化的位置為 3'和 6' 端的氫氧基團,且由於碳鏈長短的不同,而有不同的物理化學性質,依據這些不同的性質,可以控制嗎啡在體內產生不同的半衰期及血中濃度。因此,可以針對不同的病患提供適當的需要。嗎啡前驅藥會在血中,或是以經皮膚吸收方式,經過酵素的水解,成為具有活性的原母藥,且達到藥物緩慢釋放效果。嗎啡的前驅藥修飾,促使藥物經過水解後,其半衰期的時間可以提高至 0.5 ~ 300 小時;且文獻中指出,在兔子動物體內口服酯化後的前驅藥,具有延長在血中的半衰期,達到延長止痛的療效。

  除了嗎啡外,其同類藥物如納布芬 ( nalbuphine ) 及丁基原啡因 ( buprenorphine ) 皆有酯化前驅藥之相關研究。納布芬是一種半合成的麻醉性 agonist-antagonist 的止痛劑。此藥物最大特色,為同時具有鴉片感受體的親合性及拮抗性雙重作用,分別為 µ-receptor 之拮抗劑及 κ-receptor 之親合劑。在臨床使用時,納布芬的強度及效期約和嗎啡相當,將其製成前驅藥物,尤其是在皮膚吸收方面,由於脂溶性增加,可以明顯促進納布芬的皮膚穿透能力;進一步輸移至皮膚內微血管,而至全身循環系統,最終到中樞神經系統,而產生藥理活性。以具有十個碳數長的納布芬酯化前驅藥為例:其皮膚穿透速率,比起納布芬本身可以提升約一百倍。在丁基原啡因方面,由於過去醫界使用美沙酮 ( methadone ) 協助病患戒除毒癮,但是其副作用大且容易成癮;而使用丁基原啡因作為替代藥物,可以改善美沙酮的臨床問題,但是,以丁基原啡因治療毒癮患者,必須請其每天到門診把藥物含在舌頭下,這種戒毒方法很容易出問題,而且也難保患者會持續投藥或離開診療室後,把藥物吐出。將丁基原啡因製成前驅藥之長效肌肉注射劑型,應可解決這些問題,相信病患的依順性也會大幅提升。

  自德國化學家 Sertüner 於 1806 年從罌粟花的生果子上切一刀,其所流出來的白色乳汁,乾燥變成褐色的鴉片後,嗎啡類止痛藥便廣泛應用於醫療,近幾年之前驅藥物研究發展,更促使此老藥重生,而有更廣泛的應用。當然,水能載舟亦能覆舟,在使用這一類藥品時,還是要嚴謹地了解其作用機轉及毒性作用,使其應用於正確的用途。

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