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利用蛋白質體學研究胃癌的腫瘤標誌

 

利用蛋白質體學研究胃癌的腫瘤標誌

基研所 林光輝教授

  癌症是國人十大死因之首,其中胃癌又位居癌症死因的第五位。目前已知胃癌的成因有一部份似乎與感染幽門螺旋桿菌 ( Helicobacter Pylori ) 有密切的關係,其中約有1%的病人會惡化成胃癌。然而,約有九成的胃癌成因為偶發病例,與遺傳無關。不過,仍有少數屬於家族性基因變異所導致胃癌的形成,包括致癌基因、腫瘤抑制基因的變異。不論是偶發、遺傳或是感染所引起的胃癌,推測其發生原因多半與環境因素有密切的關連。由於胃癌的臨床症狀僅有體重減輕、消化不良及容易疲勞等易被忽視之症狀,加上診斷方式以內視鏡及消化道 x 光攝影為主。因此,病患很難在癌症形成初期被發現。一般外科切除是胃癌最主要的治療方式,也是唯一有機會根治的方法。至於未能以手術切除,而改採其他療法治療的效果則都不盡理想。而搭配術後的化學療法,一般以 5 FU 或 Mitomycin C 主,此種組合特別針對癌細胞轉移至淋巴腺的病人。目前胃癌五年存活率約為28%;若早期胃癌經切除後,則五年存活率更可高達70~90%。

  因感染幽門螺旋桿菌所誘發的胃腺癌,在組織形態上分為小腸型 ( intestinal ) 及瀰漫型 ( diffuse ) 兩種。小腸型較為常見,主要從慢性胃炎胃黏膜腸上皮化生 ( intestinal metapalsia ) 轉變而來,有良好腺體形成,通常有潰瘍,腫瘤邊緣不明顯等特徵,預後結果較佳,好發於男性及老年人。至於瀰漫型則由單獨或小群聚細胞組成,腫瘤邊緣不明顯,且預後結果不佳,好發於女性及年輕人。瀰漫型胃癌約佔所有胃癌的30%。因此,這類病人必須更致力於早期發現才能有所助益。倘若要早期發現胃癌,多半需仰賴高敏感度腫瘤標記 ( tumor marker ) 的判定。目前用來做為腫瘤標記包括 CEA,其為蛋白質與多醣類形成的化合物。若體內 CEA 值升高,表示可能罹患腺癌 ( adenocarcinoma ),但此腫瘤標記並無法用來診斷特定的癌症。因除了胃癌之外,結腸直腸癌、肺癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌等均可能有 CEA 值升高的情形。其次 CA-19-9 是一種醣脂類抗原,臨床上主要與腺癌有關,如胰臟癌、胃癌、結腸直腸癌、肝癌等。然而,這兩種腫瘤標記並無法用於癌症初期之診斷。因此,為能早期診斷治療,提高手術預後效果,找尋更有意義的腫瘤標記是目前迫切需要的。

  探索「異常表現蛋白輪廓」是一種可達成早期診斷胃癌和新療法的里程碑。利用「基因體學或蛋白質體學」大規模比較胃癌及其周圍正常組織中,RNA 和蛋白質表現的差異性後,再進一步以其他方法如西方墨點或 ELISA 方式加以確認。根據實驗篩檢病人胃癌組織異常表現的基因或蛋白質,分析異常表現的頻率,並比對臨床病理的關聯性和存活預後的影響。藉此,或許可得到合適,用來做為早期診斷、預測及評估化學治療成功率之腫瘤標記。而這些利用蛋白質體學所得到具差異性表現的未知蛋白質,可藉由膠片電泳,經酵素切割後,再以 MALDI-TOF 質譜儀進行分析,經電腦資料庫比對後,鑑定其身份。這些被辨識出的蛋白質之基因則進一步被選殖、鑑定並加以分析,最後決定該蛋白質在致癌過程中扮演的角色。

  本實驗室長期與嘉義長庚外科部王嘉修部長合作,建立臨床與基礎合作的良好模式。在切除胃癌病人病灶後,立即區分胃癌組織和正常胃粘膜,接著以液態氮急速冷卻並移置冰櫃中保存。之後,將檢體利用二度空間膠片電泳蛋白質體技術,分析胃癌組織和正常胃粘膜中高度表現或低下表現的異常蛋白質。此法可同時作為分析上百種腫瘤及正常組織中蛋白表現情形 。

  本研究室利用篩選出具異常表現蛋白質的專一抗體,針對56位胃癌病人的胃癌組織,以西方墨點試驗或免疫組織化學染色,評估該蛋白質表現的情況。接著分析探討此異常表現之蛋白質和臨床病理特徵、病人手術預後情況及復發率的關聯性。目前,我們已選擇一些蛋白如 AF、CLIC1、GO1 等進行分析。結果發現約68%的胃癌病人檢測出 CLIC1 有高度表現的情形,且其表現與是否發生淋巴轉移及腫瘤的期數有密切關係。而高度表現 CLIC1 蛋白的病人,其五年存活率比低度表現的病人還要低。該研究結果已刋登於今年一月份的“Proteomics”期刊,其中一幅免疫組織圖片 ( 左上角 ) 並選為該期雜誌之封面圖片 ( 如附圖 )。這些蛋白質將在實驗室以人為方式,使其持續高度表現或抑制其表現 ,來觀察其濃度對細胞週期、生長及移動等之影響。至於異常表現基因之尋找,則有較大機會發現和早期胃癌診斷、預後存活有關的新因子。故藉由基因體學或蛋白質體學的分析研究,能加速尋求更多更敏感的腫瘤標記,並能即早診斷或研發更有效的新療法。

  雖然早期胃癌之診斷不易,不過預防也是一種有效防癌之道,多吃新鮮蔬果,少吃燻烤及醃漬食物,避免危險因子更是減少胃癌發生的不二法門。其次,養成良好飲食習慣,如有慢性胃炎及消化性潰瘍,不妨先用抗菌素治療幽門螺旋桿菌,去除一項可能的危險因子。而長期慢性胃炎且伴有非典型增生的病患,則需定期進行胃黏膜的病理觀察,及早發現初期胃癌。

 

 

 

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