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生命之書

   生命之書

生化科 白麗美助理教授

     科學家們相信位於細胞核中的基因體掌握了一切生命現象,了解基因體的組成,是解開生命之謎的鑰匙。人類的基因是由四種去氧核醣核酸 ( DNA ) 所組成,去氧核醣核酸一般可以 ATCG 四個英文字母為代表。因此,基因體就如同一本由這些字母以特定次序組成的“生命之書。大約一年多前,人類基因體定序的完成,讓科學家興奮地宣布生命之書的定稿。過去科學家們一直相信,地球上每一個人的生命之書基本上是一致的。至於個別差異,如膚色或髮色的不同,可能只是拼字或文法上的錯誤,或許只有一個字母的差異。對科學家們而言,下一個主要任務是找到這些微小差異與人類疾病的關聯。

     可是,在以 DNA 序列撰寫的生命之書墨水未乾之際,有些科學家已經對生命之書的絕對正確性產生了懷疑。藉由大略比對個別的基因體,科學家發現奇特而未預期的不規則性。有些人的生命之書,某個段落被重覆敘述,而有些人則有一大段文章消失,或者顛倒敘述。重要的是,這些不同版本存在健康且正常的人中。突然之間,科學家意識到生命之書並沒有標準版本,而是個別基因體差異比我們想像中更大。科學家們正尋找這些顯著差異是否與人類疾病有關聯。所以,英國牛津大學的科學家 Chris Ponting 指出:在短短幾年內,我們已由完全解碼一個人類基因體序列,轉而進入比對多個個別基因體的差異。

   對科學家而言 :在個別基因體中普遍存在的巨大差異,是個令人驚奇的發現!因為理論上這些變異很可能造成非常嚴重的遺傳疾病。例如:刪除一大段 DNA,可能造成重要基因的缺失;而 DNA 序列的重覆,可能造成與此基因相對應的蛋白質被大量產生,而使得細胞的生化反應失去平衡;若將一大段 DNA 從染色體的某一位置移到其他區域,可能使調控此基因的系統改變。不可思議的是,上述情形並沒有發生,這些變異沒有導致重大疾病。

     科學家認為這些變異可能跟個人罹患複雜疾病的機率有關。此類疾病是由基因及環境因素所導致的。此想法與中國醫學長久累積的經驗相呼應,即體質差異可影響個體是否產生疾病,例如過敏之類的疾病。在 2002年,一位細胞遺傳學專家 Charles Lee,在波士頓的婦女醫院做遺傳測試時 ,一直被一個現象困擾著即正常人中有許多基因序列變異,如重覆複製某一段 DNA 序列,而導致基因套數 ( copy numbers ) 的增加。直到 2003年在加拿大 Toronto 演講時,Charles Lee 發現Steve Scherer 也觀察到此奇異現象。大約在同時於紐約冷泉港 ( Cold Spring Harbor ) 實驗室中,Michael Wigler 也發現基因套數變異的現象,而此段 DNA 是產生腦中重要化學物質的基因,接著他觀察到相同現象發生在人類精子中活躍表現的基因。在一兩年內,他了解到這是一個很普通的現象,如在 20個正常人中可發現在基因體中有 221個位置存在基因套數的差異。

     除了重覆複製的變異,Evan Eichler 在西雅圖華盛頓大學發現其他的變異,如插入 (  inserti-on ) 或刪除 ( deletion ) 一段 DNA 或是某段 DNA 序列的反向排列 ( inversion ) ,這些統稱為基因體結構差異 ( structural variation ) ,約佔人類基因體的 3.5%,和單核酸多型性 ( single nucleotide polymorphisms SNP ) 的比例相近。可能是造成個體差異的主要原因之一。所以,可能我們每個人的生命之書是非常不同的,且和人類基因體計劃的預期有很大差異。 在2005年的 3月, Sunial Ahuja 於德州領導的團隊發現了新的有力證據,證實基因套數和疾病的關係。他們研究歐洲、亞洲及非洲人發現一個參與免疫系統的蛋白 CCL3L1,當其基因套數增加可以加強人類對 HIV 病毒的抵抗,若個人含有較多 CCL3L1 基因,受 HIV 感染後 AIDS 病情發展較慢。

含有結構差異的基因,在人類基因體中繼續演化,可見這些基因有其重要性。或許結構差異的產生為產生新突變的方法之一,其可促進人類的演化。由比較人類與黑猩猩的基因體,可知基因體上的結構差異與人類及黑猩猩的演化分歧有關。Eichler 領導的團隊報導,在人類及黑猩猩的結構差異中的 245個基因,參與了生殖及藥物代謝調控。Eichler 也發現大部分基因套數變異發生在重覆序列 ( repetitive ) 的 DNA 區域,大約佔人類基因體的 5%,在每個人基因體的同一位置上出現。這些區域也是基因體複製時常常出錯的地方,尤其是在卵子及精子產生的過程。當刪除插入等變異產生,即是產生新的結構差異。冰島科學家在 2005年報導 :大約 20%的歐洲婦女帶有一段基因反向插入,而養育較多子女,似乎反向插入這段基因有天擇上的優勢。

目前,世界上有兩個主要公共研究計劃在探討這方面的問題:一是美國的國家衛生署 ( NIH ) ,將對十個來自不同人種的基因體完全定序;二是由 Genome Canada Wellcome Trust 贊助,將在 270 個含括在 International HapMap Project 的個別基因體中找出差異。而私人機構也支援這類研究,試圖找出個別基因體差異與心臟心血管疾病、帕金森氏症、心理不平衡及自閉症等多種複雜疾病的關聯。冷泉港實驗室正以一千一百萬美金的財力資源,尋找自閉性與基因套數的相關性。目前以 SNP 進行的基因型定序研究,為發展個人化醫藥治療的主流。但由以上的報導,已知基因體的結構差異可能在 SNP 外扮演一個重要的決定因素。或許再經些年的努力,基因體的結構差異將幫助我們診斷、預防及治療各類複雜疾病。( 此文節錄於200510月份自然期刊中 Erika Check Patchwork people 一文。) 

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