奈米生醫材料轉譯醫學應用�{術後抗沾黏醫材開發

 

奈米生醫材料轉譯醫學應用�{術後抗沾黏醫材開發

 

化工與材料工程系 陳志平教授

臨床上,因手術後所產生的沾黏一直是外科醫師所面臨的一大問題。術後沾黏最主要原因為創傷後產生之發炎反應(包含細菌感染),吸引組織周圍的纖維母細胞過來修復創傷部位,但同時也產生過多的纖維化組織,造成與周邊組織永久性沾黏。目前已知超過93% 的患者在接受腹腔手術後都會產生沾黏,嚴重的話可能造成慢性腹部或骨盆腔疼痛,不孕和腸阻塞。此外,肌腱手術後亦會產生沾黏,常見的併發症是肌腱和周圍組織沾黏而限制了關節的活動性。依據 2007 年 Frost & Sullivan 之調查結果顯示:約有 60-90% 的機率在婦科手術後產生沾黏,腹腔手術後也高達 55-95% 的機率產生沾黏;傳統骨盆腔手術後有 55-95% 的機率會產生沾黏;而卵巢相關手術也高達 75% 的機率產生沾黏。術後沾黏對病患的影響有以下幾點:術後沾黏所引起的併發症以小腸阻塞為最大宗,臨床上 75% 的小腸阻塞來自於沾黏所產生;而約 50% 慢性骨盆腔疼痛的病患是由於沾黏所產生。另外,有 20% 的婦女會因手術後產生的沾黏而導致不孕發生。一旦產生沾黏後,較嚴重者需要進行沾黏剝離手術,以解決沾黏本身所帶來的併發症。1994 年在美國研究的相關報告指出:沾黏產生後需執行沾黏剝離手術而導致住院之病例約佔住院病患之 1%,達 303,836 件,甚至花費 133.3 億美元在相關之醫療照顧上。2004 年在美國所進行的沾黏剝離之病例數有持續上昇的趨勢,已上升至 342,000 件,顯示十年內,手術沾黏的問題尚未有很好的解決方法。而肌腱沾黏一直以來都是手外科領域最煩腦的問題,其產生沾黏的機率也非常的高。

目前市售常用的幾種生物可降解性抗沾黏薄膜都有其缺點存在。SeprafilmTM 是親水性的玻尿酸(hyaluronic acid)和羧甲基纖維素組成的薄膜,其缺點在於它的脆性和機械性質差,使得臨床醫生難以使用。InterceedTM 是由氧化再生纖維素構成的針織物,其問題在於其使用時幾乎不能有出血的狀況產生,否則會導致由放置的地方脫落,但在外科手術中要沒有出血是極端困難的。目前臨床上也有以聚乳酸(SurgiWrapTM)製成之薄膜,雖然其可以有效改善薄膜機械性質,並且也有預防肌腱沾黏之效果,但是 SurgiWrapTM 是一個疏水性緻密薄膜,在非豐富血液循環的部位(例如:肌腱),可能會阻礙組織部位養分的交換,導致手術後修復之肌腱癒合的速度變慢。在臨床上抗沾黏固然重要,但是否妨礙其肌腱癒合的速率也是一大課題。而且開發肌腱抗沾黏產品,所需要考量的點與腹腔抗沾黏產品不同,其必須考慮機械性質、降解速率和癒合速率,這幾點是與腹腔抗沾黏產品有著極大的差異。又由於肌腱抗沾黏產品其風險等級較腹腔抗沾黏等級較低,所以以肌腱抗沾黏產品為出發點,進而衍伸至市場較大的腹腔抗沾黏產品,可達到快速進入臨床使用的目的。以預防肌腱沾黏為出發點,風險等級較預防腹腔沾黏為低,可縮短未來上市的時間。使用 FDA 認可的幾丁聚醣、玻尿酸、聚己內酯、和奈米銀為醫材原料,可避免新醫療器材面臨認證的問題。

我們可利用靜電紡織法來製作奈米纖維薄膜,以目前已有之商業機台,快速製備出具有奈米直徑纖維之多孔薄膜(膜厚度可調整在 100-200 ��m 間)。為達預防沾黏阻隔功效,奈米纖維膜可藉內部微孔洞,以供體內營養物質流通;但微孔洞可同時阻擋細胞穿透,且提供良好的柔軟性及優良機械性質,利於臨床醫師使用於手術部位。這些優點均可改善目前臨床使用之緻密抗沾黏膜所遭遇之問題,十分值得開發。以醫療器材分類為第二等級之 510(K)產品(肌腱手術後之抗沾黏產品)為出發點,以減少上市的時間及成本。由於目前還沒有以靜電紡絲技術製造出的抗沾黏產品,這有利於在市場先一步布局,目前已有廠商開發出 GMP 等級的靜電紡絲機台,未來可運用此機台增加進入臨床應用的可能性。在聚己內酯(PCL)奈米纖維膜表面修飾幾丁聚醣(CS)或玻尿酸(HA),利用此可有效降低細胞貼附之生物可降解高分子,達到術後抗沾黏及不妨礙肌腱癒合之雙重功效 (圖一)。

▲圖一:聚己內酯(PCL)表面修飾幾丁聚醣(CS)奈米纖維膜用於預防肌腱術後
    沾黏

將玻尿酸、聚己內酯以及奈米銀結合同軸針電紡絲技術,製造出核殼奈米纖維絲,其核心的部分為玻尿酸,殼的部分為聚己內酯和奈米銀。利用聚己內酯來達到緩慢控制釋放玻尿酸的功效,其優點為可類似於腱鞘製造滑膜液(玻尿酸)的功能。在奈米纖維外殼包埋奈米銀,利用短期釋放銀離子之功能抑制微生物生長,可製作同時具有抑菌及潤滑雙重功能之奈米纖維薄膜 (圖二)。

▲圖二:具控制釋放玻尿酸(HA)及奈米銀之核
    殼奈米纖維絲。