擒賊先擒王-淺談癌症幹細胞之醫學發展

生化生醫研究所 李亦淇 助理教授

　　在大學部的選修課堂讓學生找尋幹細胞相關報導時，與學生們分享了 2006 年科學人雜誌曾刊登的一篇文章，篇名為『幹細胞，癌症的元兇』。這聳動的標題讓對此議題不夠深入了解的學生們誤以為讓我們對未來的醫學治療懷抱願景與充滿潛力的 幹細胞，搖身一變成為人人喊打的過街老鼠。此經驗讓我決定此後在教授幹細胞技術概論時，需另闢小單元概要說明此癌症幹細胞的概念與發展。

　　幹細胞可謂是 21 世紀的明星，該技術的進展讓我們能對許多疾病的治療保持樂觀與期望。幹細胞具有自我更新的能力與分化為具功能性體細胞的能力；其中自我更新的能力又包含了對稱性與非對稱性的分裂。非對稱性的分裂可以讓幹細胞同時維繫同為幹細胞的子代，並同時分裂出具有特定功能的體細胞。此特殊分裂的方式，可以讓幹細胞在組織中得以生生不息。癌細胞則是失控的體細胞，無法進行程序化凋亡的脫軌行為，使其不斷的增生分裂，成為身體的叛徒。然而，癌細胞優異的增生能力與能在不同器官間擴大其版圖的轉移行為，確實與人們寄予厚望的幹細胞有些許異曲同工。

　　自癌症發現以來，多種癌症陸續成為各國十大死因的榜上常客，人人聞癌色變。半個世紀以來，整個醫學界與科學家不間斷地投入人力物力，終於將『癌症即是絕症』的觀念，扭轉為『早期發現早期治療』，各種抗癌成功的案例，也持續振奮人心。然而，癌症的復發與轉移令抗癌者沮喪也令醫療工作者困擾，癌細胞優異的能力，造成多種藥物的抗藥性，更讓科學家百思不得其解。在腫瘤研究的過程中，研究者發現腫瘤細胞的異質性，使腫瘤中含有多種類的細胞，並有增生及類自我更新的行為，使科學家們注意到癌症幹細胞存在的可能性。此一假說認為在廣大的腫瘤細胞群中，只有極少數的細胞具有不斷增生的能力，並能在適當的培養環境下，以極少的數量增生分裂形成球體，而這些細胞被認為可能來自於少數資優生的背叛-幹細胞的基因突變，此癌症幹細胞的假說，為腫瘤的轉移與復發提供了最佳解答。而近年來，此假說已逐漸的被證實其存在的真實性。科學家們使用多種方式嘗試，由腫瘤細胞中分離出這群叛徒的首領，他們與幹細胞一樣聰明優秀，能力強大；然而資優生誤入歧途，卻更令人頭痛。目前有幾種分離方式：第一種常用的方法稱為邊細胞群 ( side population ) 法。研究者發現在腫瘤細胞中，有一群少數的細胞在經過核染色之後，相對於其他細胞只會留下非常微弱的螢光訊號表現，由此邊細胞群法所分離出的細胞群，被發現其 ABC 等運輸蛋白表現量遠較其他細胞有高度表徵，此類蛋白的高表現可讓此群細胞快速排除與代謝染劑，而該特徵正可為癌症治療的抗藥性提供合理的解釋。除了邊細胞群法之外，研究學者也嘗試找出各種癌症幹細胞的特殊表徵，目前廣為人知的包含 CD133、EpCAM、CD44、CD90 等，如同幹細胞的發展，身體各部位的腫瘤與癌症，都陸續被發現存在有類似行為的癌症幹細胞，其表面標記有些近似卻不完全相同。目前的研究中以乳癌、前列腺癌、及大腸直腸癌等部位的表面標記有最廣泛的研究，以表面標記來分離癌症幹細胞的研究，均以流式細胞儀分離出此類特殊表面標記之細胞群，並加以研究及分析。

　　另一個癌症幹細胞特殊能力的證明，來自於腫瘤形成的實驗。最早的研究成果是使用特殊表面標記，分離出人類血癌細胞的特殊群落，並將其植入免疫不全的小鼠中，發現可形成血癌。目前有許多的研究者將未經分離的癌細胞群、經特殊標記分離之癌症幹細胞群、不帶有此類標記之負性細胞群，分別以不同數目植入免疫缺乏小鼠，以探討其致癌性。相關研究均證實，帶有特殊表面標記或使用邊細胞群法所分離的細胞群落，能以僅只百分之一甚至更低的數量形成腫瘤。雖然在各種部位及取自不同癌症時期病人的細胞，經由特殊表面標記分離後的腫瘤形成，仍有許多差異及需要進一步更精細的實驗證明；然而此類型的實驗也可進一步說明，為何在腫瘤切除及化療後，惡性腫瘤仍有復發的可能性與帶來的高度危險性。

　　癌症幹細胞的假說與逐步的證明，為癌症醫學的治療指引了新的方針。即使我們除去了大部分的癌細胞，然而斬草不除根，春風吹又生，只要能快速將藥物代謝的癌症幹細胞未被除去，夢靨就無法結束。他們優異的代謝能力，展現了頑強的抗藥性，與幹細胞相同的增生與分化的能力造成了腫瘤的復發，能移往身體不同區域與器官的能力則造成了轉移。我們若無法了解真正的敵人與 其能耐，便會受到欺瞞誤以為戰爭已結束，而讓腫瘤的復發，以更猛烈的態勢襲擊而來，讓我們措手不及。過去的治療方針不管是以放射線治療、化療或研發各種藥物殺死癌細胞為目標，這樣的治療方法讓癌症幹細胞有機會捲土重來，且無法針對病患的個體差異及癌症部位挑選適合的用藥。科學界正針對各種不同部位的癌症幹細胞分析其差異性，若能找到有效分離出癌症幹細胞群落的方法，也將有助於探討其抗癌用藥的治療效果。未來的癌症治療必須針對癌症幹細胞的特質，研發適當的治療方式或標靶藥物，期望在眾人的努力下，能讓癌症治療醫學有更進一步的進展。