果蠅模型與人類疾病

生化暨分子生物科 白麗美 副教授

　　出國參加國際會議的長途旅途中，在飛機上常遇到健談的鄰座，談到旅行目的，免不了提起我的研究工作─果蠅遺傳學。這時，在充滿興致的對談中，總會停下來。有些人就會轉移話題，有些人坦率一些就直接問「研究果蠅做什麼？」這時我腦海中總會浮現出我博士論文的指導教授 Mark Peifer 的名言：「不論研究做得多好，最重要的是能在你家廚房告訴你的媽媽，讓你日以繼夜、不計報酬的工作到底是什麼？有什麼重要？」我常想不只希望讓家人能了解研究工作，更希望能對學生們傳達我研究的樂趣。

　　果蠅研究使用的是一種類似你家垃圾桶旁的果實蠅，但這種實驗室黃果蠅不吃樹上的果實，只吃掉落熟透的爛水果，所以不是害蟲。果蠅體積小，生長繁殖力快，是遺傳學家夢寐以求的動物模型，因為遺傳學家的研究主要靠親代交配，而得到特定基因型的子代，由觀察其子代外表型，可得知基因型與外表型的關係，這也是現代分子遺傳學基礎。基因 ( Gene-由 DNA 分子組成 ) 若被破壞而失去功能，可能造成果蠅發育異常，這些是屬於參與發育的基因。基於這種原則，過去三十多年來，由研究果蠅發育，而發現了很多基因及這些基因所執行的功能。更進一步，大部分參與果蠅發育的基因，在其他生物及高等哺乳類，如人類中被發現具有類似的功能。雖然，人與果蠅外型上有些不同，但生物具有的共同最小單位是細胞，而在各種物種的細胞中維持其生長及運作的生化反應是相同的。造成生物的複雜構造，是細胞藉由調控細胞核基因體的不同基因表現，而分化成具有特殊功能的細胞，進而幾種特殊細胞組成特定組織或器官，而執行特定的生理功能。基本上，各種物種都具有基本生理功能，如：吸收養份、排除廢物、交配繁殖。也都具有特定功能的細胞，如感覺及反應的神經細胞，負責行動的肌肉細胞及專司生殖的生殖細胞。雖然人類有三萬個基因，而果蠅約有一萬四千個基因。在果蠅研究中發現的重要基因，在人類或其他高等生物皆可發現其同源基因(即具有相似序列，且具相等功能的基因)。因此，果蠅一直是受到重視的發育學模型。世界上有幾千個實驗室致力於研究果蠅，而美國、歐洲都有定期國際會議，讓這些科學家聚在一起討論及發表其研究。而今年五月份將在台灣舉辦第一屆亞洲果蠅國際會議，將有日本、新加坡、印度、澳洲、美國等多國的果蠅科學家參與。

　　以果蠅為模型的研究主題非常廣泛，包括胚胎發育、神經傳導、生物時鐘、學習與記憶、幹細胞等。而近年來，因轉譯醫學 ( Translational medicine ) 概念的形成，人類疾病已成為果蠅研究的另一主要方向。在 20 和 21 世紀的交接，人類的基因體完成定序解碼的工作。接著其他的幾個重要的實驗室研究材料如：果蠅、線蟲等的基因體也陸續定序完畢。在美國聖地牙亞哥加州大學 ( University of California San Diego ) Dr. Bier 的研究室，接著進行系統性的分析，想了解在果蠅中有多少基因與人類疾病相關。分析了與 929 個人類疾病有關的 714 個人類疾病基因，找到了 548 個果蠅基因序列與其相似。這些疾病包含了發育上的缺陷，如：聽覺、視覺、免疫、神經、代謝各方面的疾病及各型式的癌症。這些資訊已被建立於網路的資料庫 ( http://homophila.sdsc.edu/ ) ，以利人類遺傳學家及果蠅遺傳學家共同致力於瞭解人類疾病的起因，進而找出治療方式。果蠅基礎研究於此提供重要貢獻，因果蠅研究的長項為找出一群共同作用的基因 ( genetic pathways )。藉此，人類遺傳學家可以推測、尋找導致某一疾病的相關基因及這些基因的功能及作用機制。

　　於 2009 年 11 月，馬莉蘭大學 ( University of Maryland ) Dr. Pick 領導的團隊在美國的 PNAS ( Proceeding of the National Academy of Science ) 雜誌中發表他們成功建立了人類糖尿病 ( Diabetes ) 的果蠅模式-將產生果蠅 Insulin 的基因剔除，結果果蠅不但體型變小、有較高血糖，且在進食時，仍可分解脂肪作為能量來源，就如同第一型糖尿病病人。糖尿病人與這株果蠅突變株的共同處為-雖然營養充足，但他們無法使用，如同處於飢餓中。其實老鼠的糖尿病模型已建立多年，已有許多重要發現。另一個果蠅模型有何好處呢？最主要是，很容易地成千上萬的果蠅，可以加入實驗的行列，例如藥物篩選；但要以老鼠做相同的實驗，可能是非常昂貴而不實際的；另一個與糖代謝有關的遺傳疾病是半乳糖血症 ( galactosemia )。病人因代謝半乳糖 ( galactose ) 的酵素 ( GALT ) 失去功能而導致代謝中間物的堆積，而引起肝臟、大腦、眼睛、腎臟的受損，嚴重者可致死。而半乳糖是牛奶中的主要成份，這種疾病已列為新生兒遺傳疾病篩選項目之一。因若不察覺，嬰兒有死亡的危險。目前，常是以飲食限制－不攝取乳製品為治療主要方法，但常造成很大的不便。記得我在研讀博士學位時有位學妹患有此疾病，她常要在進食前確認食物的成份，不幸的是常有標示不清的食物，讓她一吃就吐個不停。醫界對半乳糖血症的病生理一直不太清楚，因為沒有適合的動物模型。有此酵素缺陷的老鼠，並不會對半乳糖代謝堆積，有與人類相同的生理反應。而 2010 年 Dr. Fridovich-keil 在 Emory University 的研究，發現當果蠅缺乏此酵素時，若食物中含半乳糖，會引起死亡。缺乏半乳糖代謝酵素的果蠅是第一個動物模型，可幫助醫界了解此疾病的機制及找尋有效的治療方式。

　　在發育學研究上很成功的動物模型，有老鼠、果蠅、還有線蟲、斑馬魚等。近來，這些動物模型也漸漸用於人類疾病的研究，主要是因為科學家發現在試管中進行的實驗與活體環境非常不同，以這些動物模型具有相對世代時間短，可以快速建立突變品種，及容易剔除或活化其基因的特性，常被運用於人類疾病的研究中。各個動物模型有其優缺點，如老鼠雖與人最近，但生長較慢且不易大量飼養；而斑馬魚是研究器官形成的良好模型，線蟲是生長最快但和人類最不像的模型。科學家鑑於動物模型研究與人類疾病的息息相關，約三年前推出一個新科學雜誌為“Disease Model and Mechanisms”。希望藉此推動以動物模型對疾病機制，進行深入的研究進而找到更有效的診斷及治療方式。