脂肪細胞－調控身體功能的新要角

生理暨藥理學科 盧主欽 助理教授

　　肥胖已成為開發國家一個嚴重的健康問題。現代人談肥胖問題，不僅僅只是為了減肥美觀，而是因為肥胖會引起一些相關疾病，例如心血管病變及糖尿病等，對於國人健康與生活品質影響甚鉅。從最近健保局公佈去年用藥排名，三高用藥（高血壓、高血脂、高血糖）包辦前三名，即可看出這些疾病已成為現代社會的醫療負擔。然而，由於飲食習慣（速食店四處林立）與生活方式（運動量減少，駐足網咖與守著電視、電腦前）的改變，肥胖發生已有年輕化的趨勢，許多過去在年長者較多的心血管或代謝併發問題，亦有年輕化的現象，可見肥胖問題確實值得重視。

　　而談到肥胖，自然不能不談脂肪細胞 ( Adipocyte or fat cell )，因為肥胖，即是脂肪細胞內堆積三酸甘油酯 ( Triacylglycerol ) 增大 ( Hypertrophy ) 的結果，而脂肪細胞的增大，與其功能異常有莫大的關聯。正常脂肪細胞的功能受到進食、荷爾蒙及神經系統的調控：例如胰島素 ( Insulin ) 可促進脂肪合成、抑制脂肪分解、並促進血糖的吸收；在飢餓狀態，脂肪細胞儲存之三酸甘油酯可被分解釋出脂肪酸 ( Fatty acids )，供細胞之能量來源。因此，長久以來脂肪細胞僅僅被認為是儲存過多能量之儲藏室。然而近年的研究結果發現，其實脂肪細胞分泌許多重要的蛋白因子，能夠主動調控身體其他組織或器官的生理功能。例如瘦身素 ( Leptin ) 能抑制食慾，脂聯素 ( Adiponectin ) 能促進肌肉細胞對於胰島素的敏感 ( Sensitivity )，而抗胰島素激素 ( Resistin ) 則具有與脂聯素相反的功能。另外肥胖造成脂肪細胞分泌更多“促發炎細胞激素“ ( Proinflammatory cytokines ) 如 TNF-a (Tumor necrosis factor-a)、IL-6( Interleukin 6 ) 以及一些趨化素 ( Chemokines ) 等，亦被提出是造成胰島素阻抗 ( Insulin resistance ) 的原因。因此，脂肪組織已被認為是個內分泌器官( Endocrine organ ) ，許多研究單位致力於了解更多脂肪細胞分泌物質對於身體生理的影響。本文介紹幾個最近發現的脂肪細胞分泌物質及其功能，期能提供讀者對脂肪細胞更多的認識。

1. Lipokine
脂肪細胞分泌蛋白因子已不稀奇！美國哈佛大學公衛學院 Hotamisligil 團隊，十多年前發表脂肪細胞分泌 TNFa，是肥胖引起之胰島素阻抗與糖尿病的原因之一；去年 ( 2008 ) 發表在 Cell 期刊的文章指出，脂肪細胞本身可以製造及分泌一類由脂質組成的荷爾蒙^[1]。由於先前脂肪細胞分泌之蛋白因子，被稱為 Adipokine (即 Adipo + Cytokine) ，因此作者稱新發現的荷爾蒙為“lipokine“。利用脂質體學 ( Lipomics ) 與老鼠基因剔除 ( Gene knockout ) 技術，此團隊發現，當老鼠因為基因剔除一個能將脂質存入脂肪細胞的重要蛋白，而無法將來自於食物的脂質，存入脂肪細胞的情況下，脂肪細胞本身會合成並分泌一種脂質－棕櫚酸酯 (C16:1n7-palmitoleate)。有別於從食物攝取得到的脂肪酸會造成肌肉與肝臟的胰島素阻抗，這種棕櫚酸酯能促進胰島素的功能。這種脂肪細胞本身合成(De novo lipogenesis) 的棕櫚酸酯，在大量攝取脂肪食物的情況會受到抑制，這也正是基因剔除老鼠可以抗拒由於高脂肪飲食所引起的糖尿病或脂肪肝的原因。這項發現提供一個新的治療或預防的方向乃是：促進脂肪細胞自製“好”的脂肪。

2. RBP-4 (Retinol binding protein-4)
當我們進食後，血糖升高會刺激胰臟分泌胰島素。胰島素藉由促進肌肉與脂肪細胞的葡萄糖轉運子 4(Glucose transporter-4, 簡稱Glut4) 至細胞膜，將血糖由血液運送至細胞內，而達到清除過高血糖的目的。雖然體內的血糖主要由肌肉細胞清除，但在肥胖或糖尿病患卻發現，Glut4 的表現竟在脂肪細胞，而非肌肉細胞減少。這是個有趣的結果：既然肌肉細胞為主要血糖清除者，脂肪細胞的 Glut4 減少顯然不能解釋糖尿病患高血糖的現象。如此一來在肥胖或糖尿病患觀察到脂肪細胞 Glut4 的表現降低，有什麼意義呢？為解答這問題，哈佛大學醫學院的 Barbara Kahn 團隊選擇性剔除老鼠脂肪細胞的 Glut4，結果老鼠在肌肉與肝臟產生胰島素阻抗現象，顯然脂肪細胞 Glut4 降低，可產生特定訊息去影響肌肉與肝臟的功能^[2]。檢查此老鼠發現，多數已知的脂肪細胞分泌因子並無改變，然而脂肪細胞分泌負責傳送維生素 A( Retinol ) 的蛋白 RBP-4，其產量與分泌都增加。作者進一步發現 RBP-4 可以抑制胰島素功能，且肥胖或糖尿病患有較高的 RBP-4。如此，雖然肌肉細胞的 Glut4 負責血糖清除，脂肪細胞的 Glut4 表現量卻可調節特定的釋放因子(例如 RBP-4)來影響肌肉與肝臟的功能。

3. Still unknown- 脂肪細胞與腎上腺 (Adrenal gland)
如前所述，肥胖可引發許多代謝疾病，然而造成死亡的原因主要來自於併發心血管病變，因此肥胖如何引起高血壓便成為其中一重要課題。透過脂肪細胞分泌之物質影響其他器官功能，提供一個可能的解釋。過去的研究已知脂肪細胞可影響與代謝相關的肌肉、肝臟功能，亦與免疫細胞之間有交互作用。而最近的研究發現，脂肪細胞分泌為尚未完全明白的因子，能促進腎上腺合成及分泌鹽皮質素 (mineralocorticoid) ，尤其是醛類脂醇 (aldosterone)(for review^[3])。過多的鹽皮質素將造成高血壓，而肥胖的人常伴隨有較高的醛類脂醇。因此，如能確認此脂肪細胞分泌因子為何，將有助於治療肥胖引起之高血壓等疾病。

Reference
[1] Cao, H., Gerhold, K., Mayers, J. R., Wiest, M. M., Watkins, S. M., and Hotamisligil, G. S. (2008) Cell 134(6), 933-944
[2] Yang, Q., Graham, T. E., Mody, N., Preitner, F., Peroni, O. D., Zabolotny, J. M., Kotani, K., Quadro, L., and Kahn, B. B. (2005) Nature 436(7049), 356-362
[3] Ronconi, V., Turchi, F., Bujalska, I. J., Giacchetti, G., and Boscaro, M. (2008) Trends Endocrinol Metab 19(3), 100-103