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存活分析在生物醫學上的應用 公衛科 陳明岐副教授 存活分析 (survival analysis) 是現今被廣泛應用在生物醫學研究上的一種統計方法。事實上，存活分析的方法論，並非只能處理與死亡有關的資料 ( 因“存活”二字所導致的誤解 )，只要清楚地定義觀測的“起始點”與該“事件(event)”發生的時間點，則“存活時間”(survival time， 簡寫為 T) 便已形成，並可以進一步計算“存活函數”或“存活機率”(survival function or survival probability，簡寫為 S(t) = P(T > t))。舉幾個例子來說:(1)對於不同的手術方法，其手術後到產生併發症的時間長短是否與手術方法有關？此例中時間的“起始點”便是手術當天，而“事件”則是併發症發生的時間點;(2)男性或女性，誰訂閱某一雜誌的時間較長？其中時間的“起始點”便是雜誌訂閱的第一天，而“事件”則是停止訂閱的那一天。此兩個例子便說明了存活分析的應用範圍，不只包含生物醫學，商業行銷的研究也適用。除此以外，“事件”也不一定要與死亡有關。因此，此分析方法亦被稱之為 failuretime data analysis。總之，研究某段時間長短的影響因素，存活分析的確是一種選擇。 然而處理時間長短，並非是存活分析的主要特色。例如：某研究者想比較兩種不同的手術方法下，病人自術後到產生併發症(事件)時間是否有差異。若所有病人皆產生併發症，且其發生的時間點亦有記錄，一般常見的 two- sample t- test (若兩組的存活時間皆服從常態分佈)或 the Wilcoxon rank sum test ( the Mann-Whitney test ) 皆是合適的統計方法。然而，一般在臨床上常見的，卻是有些人在研究結束前，根本就沒產生併發症，或是研究進行中，病人轉院而不知其是否有併發症的發生，在此情況下，其所謂的存活時間是被“設限”(censored) 的。舉例來說：若有人手術後到研究結束前，共8天中根本就沒產生併發症，則其存活時間就是8+ (亦即 T > 8 天)，也就是說，如果研究可以繼續觀察下去的話，其併發症的發生一定是在8天後的某一天 (或根本沒發生)，只是現在觀察不到。對於 censored survival time，若只佔一小部分，也許研究者可以選擇把它們捨棄不用，但若 censoring rate 太高，或資料得來不易，研究者就必須考慮此些censored data 的部分貢獻，因為“捨棄不用”與“知道 T > 8”在分析上的價值是完全不同的。一般的 two-sample t-test 或 the Wilcoxon rank sum test ( the Mann-Whitney test ) 是無法處理 censored data。因此，存活分析的方法論就在此突顯出其特別之處。總之，當存活時間出現censoring 而無法被忽視時，研究者就必須採用存活分析的方法。 在了解存活資料的特性後，下列將由兩個例子來說明，存活分析在基礎醫學與臨床研究的應用: (一)線蟲 ( Caenorhabditis elegans ) 的生命週期 (life span)。線蟲是目前生命科學研究上重要的模式動物之一，也是第一個完成基因定序的多細胞生物。它的成蟲約僅1毫米長，全身透明，構造簡單，光學顯微鏡下活體觀察可達到單一細胞的解析程度。此外，它生長快速，可大量養殖，並且容易製造突變株(資料提供:解剖科柳文卿副教授)。因此，當以線蟲生命週期的長短做為量測某一基因或藥物作用之指標時，存活分析就可以派上用場。如表一列出的例子，即是根據存活時間T的長短排列，並把censoring的線蟲考慮進去，進而計算出來的存活機率 (此方法稱為 The Kaplan-Meier Method or product-limit method)。若一開始總共有11隻線蟲，第一隻死亡的線蟲共活了12天，於是活超過12天的機率就是10/11(即 P ( T > 12天) = 10/11)，並依此類推到第四隻死亡的線蟲。第五隻死亡的線蟲在被觀察了19天後不見了，那這隻線蟲的存活時間 T=19+ ，也就是至少活了19天。當我們要去計算活超過20天的機率 (或稱“存活機率”， P ( T > 20天) )時，這隻被 censored 的線蟲，就不應該出現在分母中，因為我們只確定它活超過19天。所以其機率不是單純的計算剩下的4隻 (共11隻，即4/11)，而是 0.5090。此方法非常繁瑣，建議以統計軟體計算以避免計算錯誤。 (二)葉等(2003)的論文主要探討的問題之一，是 「臨床上有哪些因素會影響病人在接受心臟大主動脈的手術後 (“起始點”)，到其降主動脈瘤 (descending aorta aneurysm formation) 再度形成而需要第二次開刀的時間 (“事件”) 長短？」。也就是說，哪些因素會延長再度需要開刀的時間呢？在觀察的10年中，有病人需要(或已經)開刀，有些則沒有。此研究中採取 log-rank test 來比較兩條 Kaplan-Meier survival curves (“有”或“無”假性通道開放， with/without patent false lumen) 的病人其“descending aorta aneurysm formation free”的長短，並得到結論為“無假性通道開放”的病人，是比較不容易再開刀的，也就是說，其 disease free time 是比較長的。 總之，只要研究變數是“時間”並且有定義清楚的“起始點”與“事件”， 不論是否與死亡有關，存活分析都是可以廣泛被應用的方法論。 ▼表一
Reference：
Chi-Hsiao Yeh， Min-Chi Chen， Yi-Cheng Wu， Yao-Chang Wang， Jaw-Ji Chu and Pyng Jing Lin (2003) “Risk Factors for Descending Aortic Aneurysm Formation in Medium-Term Follow-up of Patients With Type A Aortic Dissection” Chest 124(3)， pp. 989:995
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