本校研發新型抗流感病毒藥物之發展

生化分生科 洪錦堂教授

流行感冒是由流行感冒病毒引起的急性呼吸道感染疾病，主要藉由飛沫傳染，症狀通常包含發燒、肌肉痠痛、頭痛和乾咳等；最常見的併發症為肺炎，也是導致死亡的主要原因。在世界各地造成季節性的流行感冒病毒具有易突變的特性，使病毒本身的多樣性和跨物種的傳染力提升，進而增加嚴重的發病率和死亡率，因此，流感防疫是我們必須面對的一大考驗。

流感病毒基因體是由八段基因片段所組成的 RNA 病毒，經由感染不同宿主間的頻繁重組以及病毒的正向選擇（Positive selection）將有利於病毒的突變基因保留下來，使流感病毒得以產生逃避宿主的免疫系統，以及易跨物種間的傳染。最近一次的豬流感 (SOIV，亦名 A 型 H1N1 流感) 大流行就是最佳例子，SOIV 所涵蓋的基因包含人、豬以及禽鳥類等跨物種來源，這種新重組的流感病毒對生物防疫存在莫大的威脅。

流感病毒疫苗的施打雖可提供良好的保護效果，但由於病毒藉由突變的過程不斷進化，造成其遺傳多樣性，於是每年 WHO 都需重新預測流行病毒株，作為病毒疫苗製造依據。由於區域性流感病毒流行株有其差異性，WHO 的預測不可能完全適用於所有國家。近期 (2019 年 10 月到 2020 年 2 月)已發現流行感冒在美國造成至少 35 萬人住院與至少 2 萬人死亡，嚴重影響社會經濟，也暴露病毒疫苗施打在防疫上的不足，因此研發抗流感藥物提升完整防治流感病毒致為重要。

目前美國食品與藥品檢驗局批准的流感抗病毒藥物，包括常用的克流感與瑞樂沙(抑制病毒神經胺酶)，與最新的抗流感藥物 Xofluza (紓伏效，抑制病毒聚合酶)兩種專利用藥，皆有不錯療效。但每每遇到流感大流行時，需要國家發費大筆經費跟國外藥商購入，甚至遇到有錢買不到的窘境，另外也發現具有抗藥性的病毒株陸續出現，因此開發新一代具有不易產生抗性的抗流感藥物是刻不容緩的事。

本校流感研究團隊與國家衛生研究院從 2006 年開始合作，以宿主做為藥物的標靶，開發一系列新型的流感病毒抑制劑，希望透過儲備國人自行開發的抗流感藥物為流感大流行做好準備。此團隊建置細胞試驗的抗流感病毒藥物篩選平台，針對約 2 萬個小分子化合物進行篩選，從中鑑定出有效具有抗病毒活性的化合物，並深入探討其抗病毒機轉研究。研究發現衣康酸 (ITA) 系列抑制劑具有廣效性與不易產生抗藥性；該藥劑針對宿主細胞，透過抑制病毒蛋白分子在細胞核運輸，進而阻礙病毒顆粒的組裝，達成其抗病毒的能力。

此外，本校天然藥物研究所謝珮文教授團隊以上述之 ITA 系列為基礎，設計並合成數十個衍生物，對各種流感病毒株具有廣效性活性；包括過去十年中引起大流行的 SOIV 豬流感病毒株，以及對臨床用藥克流感有抗性的病毒株，都有令人滿意的抑制效果。研究結果顯示 ITA 系列化合物有潛力進行更深入的研究與開發，希望未來能進行抗流感病毒藥物的臨床試驗，為流感防疫開啟另一新頁。