從抑制到摧毀—改變癌症藥物開發的新思維與新策略

生化科 王齡玉助理教授

自從 1942 年第一個化療藥使用於臨床治療起，人類透過科學與癌症的戰爭一直是一項耗費巨資而漫長的歷程。早期的癌症藥物幾乎都是具有同時殺害正常與癌細胞特性的化療藥物。直到 1980 年代，由於科學在了解致癌分子機制上有重大進展，促使抗癌藥物開發進入到標靶治療的巨大變革。不同於化療藥物，標靶治療針對癌變蛋白，抑制腫瘤細胞賴以為生的機制，進而特異性地抑制腫瘤細胞的生長。截至目前為止，美國 FDA(美國食品藥物管理局)已針對 31 種不同癌症，核准共 171 款標靶藥物，而臨床上也證實其治療成效優於傳統化療藥物。儘管成果斐然，標靶藥物開發仍面臨諸多限制與困境。

標靶藥物分為小分子抑制劑與大分子蛋白藥。這兩者的作用原理都是藉由與標的蛋白的結合，進而抑制其活性或抑制其與其他蛋白的交互作用。小分子抑制劑多用於具活性的酵素，在針對癌細胞內的生長訊息路徑具有良好的抑制能力。然而開發小分子抑制劑是一項鉅額投資與耗時耗力的過程。無論是利用隨機篩選或結構導向設計的方法，都需要擁有成本高昂的大量化合物藥品庫做為篩選對象，以及大量人力物力的投資才能獲得可行的候選藥物。因此小分子抑制劑的開發往往只有資本雄厚的大藥廠有能力進行。除此之外，小分子抑制劑在學理上有諸多限制。其一，只有具適合結構的標的蛋白才能使用小分子抑制劑。許多已知的重要致癌蛋白，因缺乏適合的結構而無法作為小分子抑制劑的標的，即所謂的「不可成藥」標的(undruggable target)。其二，小分子抑制劑與標的蛋白的結合，必須能同時抑制標的蛋白的功能，因此結合位點的選取精確與否至為關鍵。其三，小分子抑制劑的抑制效果差異巨大，且往往在臨床上導致抗藥性的出現。至於大分子蛋白藥，則是利用單株抗體與標的蛋白結合後抑制其功能的藥物。儘管它對標的蛋白的結構要求較低，但因大分子通透細胞的能力有限，只能應用在癌細胞表面蛋白的抑制。另一方面，大分子蛋白藥物因其生物利用度(Bioavailability)低，必須透過靜脈注射而無法口服。

由於上述傳統標靶藥物開發的限制，一種新的藥物設計思維因而誕生。Proteasome是細胞內自然存在的蛋白清除系統，其功能是將損壞或不必要的蛋白降解，以確保細胞的正常運作。科學家因此設計了PROTAC(proteolysis targeting chimera，蛋白降解靶向嵌合體)藥物，一種包含三個部份的化合物：彈頭、鏈接器、及標籤機，將癌變的標的蛋白進行泛素化(ubiquitin)標記，進而讓蛋白酶體(proteasome)將標記過的蛋白降解摧毀。其中，彈頭是用來辨認並結合目標蛋白的部位，標籤機則是用來將目標蛋白接上泛素的部位，而此兩部分則由中間的鏈接器串聯。這樣的藥物設計理念，可說是透過藥物迫使致癌蛋白在癌細胞內直接被摧毀，進而達到抑制癌細胞的一種手段。此新穎的藥物設計，不僅能克服前述傳統開發方法「不可成藥」標的及抗藥性的問題，對於與標的蛋白的結合要求也寬鬆許多。另外，標記後的致癌蛋白一旦被送入proteasome摧毀之後，PROTAC藥物可以再次被回收利用並攻擊下一個致癌蛋白，達到催化型的動力反應。也因此，PROTAC的用藥劑量可大幅降低，仍達到卓越的抑癌效果。此外，能作為口服藥物的化學特性，更使其在醫療實務上深具吸引力。

PROTAC 的出現顛覆傳統藥物開發的思維，雖然在技術層面上仍有許多待克服的問題，卻為抗癌藥乃至於其他疾病藥物開發所遇到的瓶頸創造充滿光明且值得期待的前景。隨著目前已有抗癌 PROTAC 藥物進入臨床試驗，PROTAC 研究絕對是未來藥物開發的新主流，更是癌症治療上令人引頸期盼的新策略。