運用基因體與蛋白質體學在癌症研究的近況與契機

                                            生物醫學研究所

游佳融教授、博士班蕭鼎峰

癌症已連續 40 年居國人十大死因首位，因此，癌症的診斷、預後、治療甚至是預防，一直是台灣也是全球亟需面對的重要課題。傳統的癌症治療以手術、化學治療以及放射線療法為主。然而，手術對於晚期以及全身性的癌症治療效果相當有限；化學治療以及放射線療法這類寧可錯殺不願錯放的治療手段常常使患者產生強烈副作用以及生活品質下降。有別於這些傳統治療，精準醫療 (precision medicine) 則是針對每人的不同特徵而打造。以肺癌標靶治療常見的表皮生長因子接受器酪胺酸激酶抑制劑(EGFR-TKI) 為例，臨床會針對患者是否具 EGFR 基因的突變作檢測再給藥，已達到整體治療效果佳且副作用低的效果。因此，建立個人化或是找尋特定群體的癌症生物標記 (tumor biomarker) 就成為精準醫療時代的重要議題與挑戰。

生物標記可以是 DNA、RNA 或蛋白質。傳統的基因定序以及免疫學測定法乃針對特定生物標記進行檢測是否異常，然而未知生物標記的探索有賴高通量的「體學」建立與整合。「體學」乃指對於上萬種基因或是蛋白質做全面性的大規模研究。有別於早期人類基因體計劃使用的 「霰彈槍定序法」，現今基因體學與轉錄體學資料的建置通常是以次世代定序法，取得快速且相對準確的基因體與轉錄體資料。蛋白質體學的研究則是透過進階的質譜分析法，精準且系統性的鑑定並定量蛋白質。蛋白基因體學(proteogenomic) 則結合蛋白質體學、基因體學和轉錄體學來協助癌症生物標記的開發。目前的應用方法為整合多種上述類型的高通量體學數據的綜合分析。因此，隨著科技的不斷進步，我們得以利用高通量的方式快速、準確得取得體學資料，大大增加了找尋生物標記的速度。

2016 年，美國的副總統拜登提出了一個治療與預防癌症的重大計畫，名為 「癌症登月計劃」，由美國國家癌症研究所主導的國際癌症蛋白基因體聯盟來執行，迄今此計畫已有 13 國及 33 個研究團隊參與。計畫內容包含癌症預防、疫苗研發、早期篩檢、蛋白基因體學等，再結合大數據分析進行大規模行動與癌症宣戰。本校於 2016 年起加入此計畫，目標在建立本土重大癌症病人多體學之大數據資料庫，研發台灣癌症精準醫療。本校分子醫學研究中心與美國國家癌症研究所合作，於 <<自然通訊>> 期刊發表了研究成果，透過體學分析發現與 APOBEC 胞苷脫氨酶相關的突變與台灣人罹患口腔癌有關。而敝實驗室也與林口長庚醫院肺癌研究團隊合作，利用質譜學技術研究肺腺癌病患治療前、抵抗標靶藥物治療、抵抗標靶藥物與化療、以及肺結核病患的差異性蛋白體。此研究發現可溶性鈣黏素(cadherin-3) 可以用來即時監測 EGFR-TKI 抗藥性，成果已發表在 <<臨床癌症研究>> 國際期刊。因此，隨著蛋白基因體學的蓬勃發展，許多以往對癌症的謎團已漸漸露出曙光，如同 1969 年阿姆斯壯登陸月球的第一句話：「這是一個人的一小步，卻是人類的一大步」。然而，最終如何落實精準醫療，克服癌症，仍須更多基礎醫學與臨床研究人員同心協力的合作與努力。