細菌毒力因子於治療自體免疫疾病之應用

微免科 江倪全助理教授

適應宿主體內環境的變化與抵禦宿主免疫系統之攻擊，為細菌建立感染的重要過程。當身體受到細菌感染時，先天免疫系統包括補體、抗體及白血球等 ，為身體清除細菌感染的第一道防線。補體及具有專一性或非專一性的抗體，能結合至細菌菌體表面，造成細菌菌體外層結構的破壞，或使白血球能更有效率的將細菌吞噬並清除。對我們來說，正常運作的免疫系統 ，可以降低細菌感染對我們身體健康的威脅；但是對細菌而言，逃脫免疫系統的清除，則是攸關細菌是否能在宿主中存活的重要關鍵。因此，在經過與宿主長期共同演化的過程，細菌發展出各種方式，使其能有效的逃脫或抵禦免疫系統的清除，進而能在人體內大量的繁衍並造成疾病。以人類致病菌化膿性鏈球菌 ( Streptococcus pyogenes ) 為例，目前已知此菌發展出數種逃脫或抵禦人類免疫系統清除的機制，包括能在細胞壁外層生成玻尿酸莢膜，以降低抗體對細菌菌體的辨識效率，或利用此莢膜的結構 ，使得細菌能避免白血球的吞噬；此外，化膿性鏈球菌也具有分泌能將補體或抗體水解的各式蛋白酶之能力，使補體及抗體，在結合至細菌菌體表面之前就先喪失功能，無法再對細菌造成傷害。透過這些機制，化膿性鏈球 菌得以在宿主中生存並複製，並造成如咽喉炎、蜂窩性組織炎、壞死性肌膜炎或毒性休克症候群等疾病。

無法正常運作的免疫系統，除了會使身體降低對外來微生物感染的抵禦能力外，在一些特殊的情況下，原本防衛身體健康的免疫系統，也會成為造成身體組織破壞，並演變為疾病的原兇。例如：先天免疫系統中的抗體，雖然抗體在清除細菌感染的過程中 ，具有十分重要的角色，但如果其運作未能受到正確的調控，則會反過來對身體組織造成破壞，進而造成疾病。由於此類疾病是因自己身體內的免疫系統造成的，因此這類疾病被稱之為自體免疫疾病。舉例來說：自體免疫疾病之一類風濕性關節炎 ( Rheumatoid arthritis )，其成因為人體產生的部分抗體 ，會辨識自身關節的組織，因此，當抗體結合至關節組織後，將進一步引發補體的活化及白血球的浸潤，使局部關節的組織發生長期慢性的發炎反應。發炎的過程不僅會引發疼痛，長期下來，則會導致關節表面侵蝕及破壞，而使關節失去正常的功能，無法自活的活動，甚至造成肢體的畸形。自體免疫疾病除了造成局部組織的病變外，不正常的抗體也能造成全身性的疾病。例如：免疫性血小板缺乏紫斑症 ( Immune thrombocytopenic purpura )，其病因是由於自體抗體會辨識身體中的血小板，而被抗體結合的血小板會被白血球吞噬，進而導致血液中的血小板數量減少。因此，病患會出現凝血功能的異常，如傷口無法正常止血，皮膚容易瘀青，及體內出現不明的出血點等問題。因此， 如同水能載舟亦能覆舟的道理，免疫系統雖然是身體抵禦外來微生物重要的防線；但異常且不受調控的免疫系統，也會對人體健康造成莫大的威脅。

在類風濕性關節炎及免疫性血小板缺乏紫斑症中，不正常的抗體為造成疾病的主要原因；若能有效的清除這些抗體，則有機會能減緩此類疾病的症狀。許多細菌在遭遇到抗體時，能利用水解抗體的方式 ，達到躲避抗體辨識的目的；而且，某些細菌分泌的蛋白酶，甚至具有專一性，在水解人類抗體的同時，不會對組織中其它的蛋白質造成破壞；因此，利用細菌所分泌的蛋白酶，是否有可能可以降低自體免疫疾病中異常抗體的數量，進行達到減輕疾病症狀的效果？化膿性鏈球菌所分泌的其中一個蛋白酶，就具有專一性水解人類抗體的特性。瑞典的研究團隊證明，在以抗體引發關節炎的小鼠疾病模式中，局部施打化膿性鏈球菌，可專一性水解抗體之蛋白酶於小鼠的關節部位。在沒有顯著副作用的情況下，可明顯降低局部抗體的濃度，並顯著減緩白血球的浸潤及慢性發炎反應。若以血管注射的方式 ，施打於免疫性血小板缺乏紫斑症疾病模式的兔子，則能減少兔子血液中抗體的濃度。和治療關節炎小鼠的結果類似，在未引起其它可觀察到的副作用下，可觀察到兔子體內血小板的數量上升，並大幅度提升在實驗過程中兔子的存活率。雖然利用細菌所分泌的蛋白酶進行治療仍然無法根治此類自體免疫疾病，但由於此類蛋白酶具有專一性水解抗體的優點，在治療的過程不會直接影響身體其它器官或組織；因此，相較於傳統抗發炎的藥物 ，較容易影響身體其它組織的功能，可以預期這類蛋白酶對身體的副作用會比較少。此外，雖然使用細菌蛋白質可能會使人體產生相對應的抗體，因而出現其療效降低或是無法長期使用的問題；但在未來，經由對蛋白質結構的修飾或是改造，此類由細菌產生、並具有專一性影響單一免疫系統組織特性的蛋白質，將有發展為控制自體免疫疾病藥物的潛力。

經過長久的演化過程，細菌在天擇的壓力下，所發展出的各種逃脫免疫系統的機制，有些不但效果顯著，且更具有專一性的抑制免疫系統中特定機制的功能。這些天擇下的產物，除了可以使免疫系統無法有效的清除細菌感染外；從另一個角度來看，它們或許是我們可以應用於操控特定免疫反應的工具，並進一步達到治療自體免疫疾病的目的。也因此，造成人類疾病的致病菌，或許對人類不僅只有負面的影響，當我們了解它們如何躲過人類免疫系統的機制後；在未來，這些機制及參與在其中的細菌蛋白質，可能會是我們發展治療自體免疫疾病藥物的另一個選擇。