功能性磁振造影 20 年

醫放系 劉鶴齡教授

　　功能性磁振造影 ( Functional Magnetic Resonance Imaging；fMRI ) 於 1991 年首次偵測到人腦的活動，至今已滿 20 年。今年八月 NeuroImage 期刊出版了特刊，「20 YEARS OF fMRI」，由主編 Peter Bandettini 邀請專家學者撰寫了 100 篇專文，介紹 fMRI 的歷史、演進及未來發展，筆者有幸也參與了其中一篇的撰寫。此外，近年國科會人文處於台大、政大及成大建置了三台 fMRI 設備，供人文社會領域相關的心智科學研究使用，可見 fMRI 在台灣已由醫院步入大學一般科系。鑒於 fMRI 愈來愈為廣泛的應用，故藉本文介紹 fMRI 的原理、發展及未來對科學與社會可能的影響。

　　核磁共振 ( NMR ) 的現象於 1940 年代被發現後，目前已被廣泛應用於生物及化學等領域。磁振造影 ( MRI ) 則始於 1970 年代，Paul Lauterbur 使用梯度磁場的方法，將 NMR 訊號作空間的定位而產生影像。在 1980 年代，磁振造影設備開始進入了醫院，並被證明有高度的臨床價值，尤其對於軟組織及病灶有極佳的分辨能力。現今的磁振造影主要利用一個超導磁鐵產生高磁場的環境，多為 1.5T 或 3T 的磁場，約為地球磁場的數萬倍。當人體躺在這樣的磁場的環境中時，機器會發出射頻 ( Radiofrequency ) 電磁波與人體中的氫原子核自旋交互作用，再用線圈接收不同組織所放出之訊號。由此類訊號所產生的影像，可分辨出不同種類的組織，如腦的白質與灰質，即可得到高解析度的解剖影像。相對於解剖影像，近年來的技術發展如擴散 ( Diffusion ) MRI 與血液灌注 ( Perfusion ) MRI 等，已讓我們亦可使用 MRI 得到細胞、組織及器官的生理及功能資訊。這些技術多於 80 年代末期開始發展，目前已有許多的臨床應用，可謂廣義的「功能性」磁振造影。然而，有別於這樣廣義的定義，一般人所謂的 fMRI 則專指使用 MRI 方法來偵測腦的活化或功能，這樣的工作起始於 1991 年。

　　在麻省總醫院的 Dr. John Belliveau 使用了注射顯影劑的血液灌注 MRI 方法，在給予受試者視覺刺激的前後，各做一次腦血體積 ( CBV ) 的造影。將兩次所得的腦血體積影像相減後，清楚的觀測到於視覺刺激時局部腦血體積增加處，即是在視皮層的位置，這是第一個用 MRI 來觀測腦功能的研究，發表於 1991 年 11 月的 Science。在同一時期，數個研究單位正在進行血氧相關 ( Blood Oxygenation Level-Depend；BOLD ) 訊號及人腦活化的實驗。BOLD 訊號是於 1990 年由 Seiji Ogawa 發現，由於紅血球於帶氧時為逆磁性，於去氧時卻為順磁性，Ogawa 發現 MRI 可以偵測出與血氧程度差異相關的訊號。最早同時進行 BOLD fMRI 的有兩個研究機構，一是明尼蘇達大學與貝爾實驗室的 Ogawa 合作；另一則是麻省總醫院的 Kenneth Kwong，兩者皆成功地發現腦活化時局部 BOLD 訊號增加，並皆發表於 1992 年的 PNAS。其原理為局部腦活化時，血液灌注大量增加，造成靜脈端血氧濃度增加，局部磁場變為較均勻，T2*加權的 MRI 訊號因此增加。使用 BOLD 訊號對偵測人腦活化有很重要的影響，因為在磁振造影的過程中不需注射顯影劑，所以任何受試者皆可參與實驗，並可重複進行多次實驗。

　　在 1992 年之後的前幾年，BOLD fMRI 在歐美各大實驗室快速地被驗證，當時進行的實驗大多為已知會造成部分腦活化的刺激或任務，如對受試者進行閃光的視覺刺激，會偵測到枕葉視皮層的訊號增加，請受試者握拳會偵測到對側腦區主管手部運動感覺區的訊號增加。約在 1995 年起，心理學家開始大規模進行與認知相關的實驗，至今 fMRI 已成為認知神經科學研究不可或缺的工具。這些研究使用 fMRI 來「map」出腦中與各種基礎及複雜認知功能相關的區域，包括知覺、注意、語言、記憶、執行、控制及情緒等。除了神經心理外，fMRI 也被用於神經生理相關的研究，包括觸覺、嗅覺、疼痛、飢餓、渴、呼吸等，以及藥物相關研究如：咖啡因、酒精、尼古丁、古柯鹼及嗎啡等對腦的影響與成癮機制。此外在臨床上，fMRI 已被用來作神經外科的術前評估。例如：在美國德州知名的安德森癌症中心，對於患有腦瘤將進行手術切除的病人，若其腫瘤位置與運動、語言或記憶等重要且基本功能的腦區接近時，皆進行術前fMRI的評估，以供外科醫師手術的參考。在臨床研究上，fMRI 已被用於許多神經及精神疾病的探討，如：中風病人的康復機制、失智症的工作記憶改變及腦傷、過動症、自閉症、憂鬱症及精神分裂症等的腦功能異常。英國與比利時的團隊於 2010 年，在新英格蘭醫學期刊發表關於植物人的重大研究，他們使用 fMRI 在 54 位植物人中，發現了五位對心智想像任務，產生了預期的腦活化。研究者並要求其中一位植物人分別進行打網球想像及在街上遊走想像，來對問題回答「是」或「否」。如問題是「你是否有兄弟？」若回答是，則想像在打網球；若回答否，則想像在街上遊走。透過這個聰明的方法，研究者成功的使用 fMRI，建立了與植物人溝通的方式。

　　社會心理學及經濟心理學界近年來也注意到使用 fMRI 研究腦功能可能帶來的影響，其中的一個例子是香港大學、德州大學與我們發表於 2002 年對於說謊的研究，這個研究發現 fMRI 可以偵測到人腦有說謊時，雙側前額葉及前側扣帶迴需要有較強的活化，而這兩個區域已知是與計算及抑制功能有相關。英國的學者用 fMRI 發現受試者看自己心愛人的照片，與看朋友的照片相較，在腦中有些區域會較為活化，另一些區域會降低活化。此外，也有許多心理學家、社會學家及經濟學家用 fMRI 研究社會隔離、文化差異、信任及賭博等重要議題。另一個有趣的例子，為美國貝勒醫學院發表於 2004 年的研究，他們將可口可樂及百事可樂給受試者喝，並以 fMRI 偵測腦的活化。當受試者不知道他們喝的是哪種飲料時，腦的活化是一致的；但當他們知道喝的是哪種飲料時，腦的活化有非常大的差異，顯示了品牌對於人腦的影響。

　　雖然至今 fMRI 已是一個各領域廣為用來研究腦功能的工具，在技術上仍有許多挑戰要克服。近年來腦科學的研究中，除了對腦功能的定位外，更進一步重視腦網絡的連結。靜息態 ( Resting-State ) fMRI 利用低頻的 BOLD 訊號變動，可反應出神經的自發性放電，進而用來研究功能性連結。這個方法已被應用於瞭解人腦的網絡，以及老化或疾病等的差異。然而，人腦是非常複雜的，其網絡也是動態的，因此在理論模型及方法上需要更進一步的研究。fMRI 的另一個限制是尚未能可靠的用於個體分析或診斷，這是因為 BOLD 訊號並非直接與神經元活化相關，而是透過血液灌注、血體積、血管擴張及血氧等的生理改變所造成。當個體的生理狀態不同時，同樣程度的神經元活化可能造成不同大小的 BOLD 訊號。因此 fMRI 未來若要用在個體化醫療 ( Personalized Medicine )，科學家們仍須付出許多努力。