利用蒸餾固化法分離鏡像異構物

化材系 蕭立鼎 教授

　　目前市場及醫院上所使用的藥物，有超過一半是具有光學活性的對掌藥物，此藥物之藥效與功能用途，往往會有相當大的不同。大部份對掌藥物中，只有其中單一對掌異構物才具有藥物治療作用，而另一種可能不具有作用，甚至對人體有一定程度的副作用或具有立即性的劇毒。以醫藥、農業與食品工廠而言，對掌異構物分離的需求，一直在持續增加中，但又因為彼此的化學結構非常相似，所以使用傳統分離方法分離，對掌異構物顯得非常困難。以 2-甲基-4-( 2-甲基丙基 ) 苯乙酸、俗名：ibuprofen；分子式：C₁₃H₁₈O₂ 為例子，這是一種市面上廣為採用且常見的非類固醇型消炎止痛藥，因 ibuprofen 是具有對掌異構物之藥品，市面上販售之 ibuprofen 為 1：1 混合的外消旋產品，但是 S(+)-ibuprofen 的治療效果是 R(-)-ibuprofen 的 160 倍以上，且具有副作用的 R(-)-ibuprofen 會造成腸胃不適的問題與殘留在人體的脂肪組織中，若長久累積在脂肪組織中，對健康將會造成未知的傷害^[1-4]。

　　其它仍有許多具有分離純化價值的例子，如 actic acid^[5]、mandelic acid^[6]、Ethambutol^[7-8]、Rivastigmine^[9-10]等對掌異構物藥物。根據美國食品藥物管理局 ( US Food and Drug Administration ) 統計從 1983 至 2002 年間全世界單一對掌藥物的使用量比率為 1983 年：26%、1990 年：35%、1995 年：46%、1999 年：52%、2002 年：55%，比率逐年增加中；相反外消旋藥物 ( racemic drug ) 的比率為 1983 年：37%、1990 年：33%、1995 年：21%、1999 年：13%、2002 年：6%^[11]，因此對掌異構物之純化分離技術，將是一項非常重要的研究領域。因為對掌異構物其物理性質與化學性質大致相同，一般傳統分離方法如：蒸餾法、吸附法、薄膜法等要將其分離純化，是相當困難且幾乎沒有分離效果^[12-14]，因此利用新的低耗能與高效率分離純化技術來分離純化對掌異構物，將非常具有經濟潛力。

　　操作在三相平衡下的低壓結晶技術 ( 蒸餾固化法，簡稱：DF )，本實驗室已經將此技術成功應用於分離純化沸點非常接近的高揮發性混合物。基本上 DF 程序操作在三相平衡狀態下，混合物液相會同時一部分汽化與固化達三相平衡狀態，直到混合物液相幾乎消失，最後得到純的結晶產品，因此 DF 是結合了蒸餾法與結晶法的新分離純化技術。DF 已成功應用於分離純化 xylene^[15-17]、diethylbenzene^[18]之同分異構物與 benzene/cyclohexane^[19]混合物。其分離原理主要是運用三相操作、採取潛熱互用的觀念、與進入熱力學相圖中之固、汽共存區使對掌異構混合物，同時蒸發與大量單一對掌異構物結晶產生。

　　DF 技術操作設備為磁石攪拌蒸餾固化設備設計如圖一。實驗剛開始會配置好已知濃度進料母液，再將母液放置於樣品槽中，接著將樣品槽置入蒸餾固化反應器中，藉由控制循環恆溫水槽使循環水進入反應器外部夾套中，使母液達到降溫目的，當母液溫度降溫快到達第一階段三相平衡溫度時，開啟連接反應器的機械真空幫浦進行降壓，使整個實驗操作於程序模擬所計算之溫度及其相對應壓力下，母液於 DF 三相區域同時結晶與汽化，直至母液完全結晶形成固體而停止操作。

　　DF 具備以下優點：( 1 ) 潛熱互用，進料之混合物液體產生單一對掌異構物結晶放出之結晶熱，將直接用來提供混合物液體汽化所需之汽化熱，因此非常節省能源；( 2 ) 在三相平衡區操作中，不需添加任何溶劑且汽化之氣體將冷凝回收利用，既不會排放廢液也不會排放廢氣，屬於無汙染性兼具環保之新分離技術；( 3 ) DF 可用來分離沸點相近之物質，若與傳統蒸餾法比較，蒸餾法分離沸點相近之物質，則蒸餾板數需多、回流比需大且耗能；( 4 ) 與結晶法相比，操作至最終無殘留母液附著於晶體，不需洗晶、不需過濾，節省操作步驟與費用。蒸餾固化法乃結合蒸餾及固化兩程序的三相轉換操作，最終操作狀態在固相/氣相平衡區內，所得結晶周圍無任何液體附著，可低耗能製造超高純度 ( 99.9% ) 化學品，本實驗室目前正持續發展此技術，擬將此技術應用在提升石化產業與特用化學品工業走向精緻化、高科技化的目標。

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