藥物設計與運送至細胞胞器之標靶策略

生化生醫工程所 劉繼賢 副教授

　　許多藥物標靶希望侷限於特定之細胞的胞器，但目前的藥物設計的只能提高生物利用度和標靶在特定組織，若能了解藥物在細胞之不同胞器間運送與分佈之機制，可以改進藥物設計與運送。在本文中^[1]，作者分析細胞膜運送和細胞胞器的基礎，以及如何利用這些機制來進行藥物的設計與運送。目前，製藥業依藥物分子量、親水性與疏水性，以確保散藥物由口服方式，運送到全身血液循環；但此運送方式常需犧牲藥物在細胞胞器的靶向專一性，在理想狀態，藥物分子經體循環後，到達標靶器官或組織，藥物可以跟細胞膜之目標結合。但是若標靶目標位於細胞膜內之胞器，藥物與靶相互作用可能被妨礙，而無法達到抑制或調節之藥效。目前，要將藥物運送到細胞胞器之方式，是設計具細胞膜透性之藥物，使藥物滲透細胞膜到而分佈於整個細胞；然而以此方式的傳遞藥物，可能會導致非專一性相互作用。所以，目標分子藥物之細胞胞器的輸送，可能可以解決這一問題。由於細胞不斷自我更新組成物質，並運送至胞器位置。目前科學家正積極努力來了解這些細胞運送機制，希望能協助設計藥物運送於特定胞器，最新之研究發現某些真核細胞中，新合成的蛋白質具有排序信號，可將蛋白質運送至各種細胞內胞器，這些排序信號是類似「郵政編碼」之分子。類似的信號亦參予細胞膜接收胞外蛋白質，胞吞進入細胞內胞器，進而分解破壞或回收再利用，此運送機制包含生物合成和胞內運送，可將物質精確運送至特定胞器。像病毒和毒素則是利用宿主之胞內運送機構，來移動至特定胞器，進而影響宿主生理。細胞膜攝入蛋白質和脂質，是利用不同的細胞膜機構，下圖回顧了靶向胞器之藥物設計的多種輸送機制，以及胞內運送藥物為目標之設計策略，來確定藥物在特定胞器內之活性。

定位至細胞膜

　　細胞膜是細胞信號傳遞之重要場所，也是許多蛋白質藥物的作用標的。靶向藥物與某些外膜蛋白的結合並不困難，但是若能修改藥物構造，來增加藥物與膜蛋白之親和力，有助於提高藥物的藥效。例如：肽類激素之膜親和力，決定了其藥理活性。以藥物與脂質或蛋白質接合進行膜錨定，可增加藥物在靶細胞膜之濃度，從而降低藥物之最大抑制濃度，而膜錨定也增加藥物之體內半生期。

細胞內膜運輸

　　許多藥物的作用目標是定位在胞器，如胞漿，內涵體，溶酶體，高爾氏體，內質網 ( ER )，線粒體和細胞核。在某些情況下，藥物是分佈於多種細胞胞器，但只在某種胞器具有藥效。將藥物導向至某胞器是一個挑戰，但正常的細胞藉由排序訊號來克服這些挑戰。越來越多的胞吞途徑被發現（如下圖所示），多樣的胞吞途徑與機制，可以確保不同物質的能到達正確之細胞胞器，並具有標的給藥之潛力。早期內涵體具有較細胞質低的 pH 環境，是作為胞吞蛋白質分之篩分平台。此外，內涵體之獨特的低 pH 值環境，可以調節內涵體酵素之活性，並被用於穿孔形成毒素，來破壞早期內涵體的膜，目前內涵體之低 pH 環境，已經被作為設計前導藥物之策略，來治療癌症和阿茲海默病等疾病。

▲物質以不同胞飲機制來通過細胞膜

參考文獻

[1] Rajendran, L., Knölker, H.-J., Simons, K. Subcellular targeting strategies for drug design and delivery. (2010) Nature Reviews Drug Discovery, 9 (1), pp. 29-42.