簡介神經細胞與星型膠細胞之間的穀氨酸

—穀氨醯胺循環(Glutamate-Glutamine Cycle)

生理科 梁淑鈴 助理教授

　　一直以來，分佈於中樞神經系統內的膠細胞 ( glial cell )，包括星型膠細胞 ( astrocytes ) 及寡突膠細胞 ( oligodendrocytes )，被認為只是附著在神經細胞上的輔助細胞；“Glia”這個字源自希臘字的”gliok”，意思是黏膠 ( glue )，最近十幾年來的研究發現，膠細胞的細胞膜具有各種神經傳遞物質的受體、離子孔道及轉運蛋白，當膠細胞膜上的受體結合上配合基 ( ligand ) 後，膠細胞能被活化，接著產生能沿著膠細胞之間傳播的鈣離子波 ( calcium wave ) 達 300~400 微米遠。膠細胞也能分泌膠細胞傳遞物質 ( gliotransmitters )，其中包括有穀氨酸 ( glutamate ) 及腺嘌呤核苷三磷酸 ( ATP ) 等，進一步研究則發現膠細胞與其附著的神經細胞類似，具有促進突觸生成作用 ( synaptogenesis )，調控神經可塑性 ( neuronal plasticity ) 及神經突觸傳遞 ( synaptic transmission ) 等功能^[1]，其中神經細胞與星型膠細胞之間的穀氨酸—穀氨醯胺循環 ( glutamate-glutamine cycle ) 則是在調控穀氨酸及 γ-氨基丁酸 ( GABA ) 神經元的神經突觸可塑性 ( synaptic plasticity )，扮演重要角色^[2]。

　　穀氨酸 ( glutamate )為一種興奮性的神經傳遞物質，從突觸前神經元的突觸小泡 ( synaptic vesicle ) 被釋放到突觸間隙 ( synaptic cleft ) 後，除了快速的結合到突觸後神經元的穀氨酸受體外，約有 80% 多餘的穀氨酸會被星型膠細胞上的穀氨酸轉運蛋白 ( glutamate transporter ) 所回收，可避免過量的穀氨酸聚積在細胞外，造成神經興奮性毒性 ( excitotoxicity )，此星型膠細胞又將回收的穀氨酸在穀氨醯胺合成酶 ( glutamine synthetase ) 的催化下，進一步將穀氨酸轉換成穀氨醯胺 ( glutamine )，星型膠細胞又將穀氨醯胺釋放到細胞外液中，穀氨醯胺之後再被神經元上的穀氨醯胺轉運蛋白 ( glutamine transporter ) 回收到神經細胞內，穀氨醯胺若是被穀氨酸神經元回收，那麼穀氨醯胺則會在穀氨醯胺酶 ( glutaminase ) 的催化下又被轉變回為穀氨酸，這整個過程，便是所謂神經細胞與星型膠細胞之間的穀氨酸—穀氨醯胺循環 〈如下圖〉。有趣的是，由於穀氨酸是合成 α-氨基丁酸的前身物質 ( precursor ) ，如果穀氨醯胺是被位於 α-氨基丁酸神經元上的穀氨醯胺轉運蛋白回收，那麼穀氨醯胺經穀氨醯胺酶催化轉變回的穀氨酸，則會進一步經由穀氨酸脫羧酶 ( glutamic acid decarboxylase ) 的催化，而合成 α-氨基丁酸，這些 α-氨基丁酸可被送入神經突觸小泡貯存，等待釋放。作者的研究結果發現在大鼠的腦海馬迴 CA1 錐狀細胞中，穀氨酸在神經末梢細胞內 ( intra-terminal ) 濃度的多寡與 α-氨基丁酸在神經突觸小泡的貯存量成正相關，而且經由這條循環路徑回收的穀氨酸可提供約 60% 的 α-氨基丁酸神經元突觸性傳遞所需的 α-氨基丁酸^[2]。

　　由於穀氨酸及 α-氨基丁酸分別是哺乳類動物成體中最主要的興奮性及抑制性神經傳導物質，因此任何因素可以影響位於穀氨酸—穀氨醯胺循環路徑酵素的活性，均可能會影響腦中穀氨酸及 α-氨基丁酸神經元的突觸傳遞效能，進而破壞中樞神經系統興奮性及抑制性神經元的突觸傳遞的平衡性，若此平衡受干擾可能導致兩種結果，其一是興奮性神經元的突觸傳遞效能大於抑制性突觸傳遞效能 〈或者是抑制性突觸傳遞效能小於興奮性神經元的突觸傳遞效能〉，其結果可能導致癲癇症；反過來說，若是抑制性神經元的突觸傳導的效能大於興奮性神經元的突觸傳導效能，則可能造成精神上的疾病，例如：憂鬱症或精神分裂症。事實上研究已發現，罹患阿茲海默症及精神分裂症的病人，其大腦皮質星型膠細胞穀氨醯胺合成酶蛋白質的表現量的確顯著的較正常人為少^[3][4]。這樣的研究結果顯示神經退化性疾病與穀氨酸及穀氨醯胺循環的異常有關 ，作者的初步研究結果也發現在自發性癲癇大鼠的海馬迴中，其星型膠細胞穀氨醯胺合成酶蛋白質的表現量顯著的較正常大鼠為低，至於穀氨酸—穀氨醯胺循環路徑的異常是否為這些疾病的致病因或是這些疾病所導致的結果，則有待進一步研究。

　　位於神經細胞與星型膠細胞之間的穀氨酸—穀氨醯胺循環路徑提供了合成成體內最主要的興奮性及抑制性神經傳遞物質的原料，因此，推測任何與穀氨酸神經元或是 α-氨基丁酸神經元的突觸傳導效能異常有關的中樞神經疾病，均可能與此循環路徑的異常或衰竭有關，若能證實穀氨酸—穀氨醯胺循環路徑異常是造成這些疾病的原因之一，那麼服用增進或改善此循環路徑功能的藥物，可能可提供未來在治療這些中樞神經精神疾病上的另一項選擇。

▲γ-氨基丁酸神經元 ( GABAergic ) 神經突觸小泡內γ-氨基丁酸 ( GABA ) 的貯存量受到星型膠細胞回收穀氨酸 ( glutamate )，合成穀氨醯胺 ( glutamine ) 的量及γ-氨基丁酸神經元上的穀氨醯胺轉運蛋白回收的穀氨醯胺 ( glutamine ) 的能力，也就是穀氨酸—穀氨醯胺循環的效能所調控[2]。

參考文獻

[1] Glial-Neuronal Signaling, edited by Hatton, Gl and Parpura, V, published in 2004 by Kluwer Academic Publishers.

[2] Liang SL, Carlson GC, Coulter DA (2006) Dynamic regulation of synaptic GABA release by the glutamate-glutamine cycle in hippocampal area CA1. Journal of Neurosciene 26:8537-8548.

[3] Walton HS, Dodd PR (2007) Glutamate-glutamine cycling in Alzheimer's disease. Neurochemistry International 50:1052-1066.

[4] Steffek AE, McCullumsmith RE, Haroutunian V, Meador-Woodruff JH (2008) Cortical expression of glial fibrillary acidic protein and glutamine synthetase is decreased in schizophrenia. Schizophrenia Research 103:71-82.