蠶豆症簡介

                  生技系 何鴻耀 助理教授

　　葡萄糖六磷酸去氫酶缺乏症 ( G6PD deficiency ) 是一種普遍的紅血球酵素病變，全球大約有四億人受影響。由於 G6PD 缺乏者進食生蠶豆後，會出現急性溶血、黃疸及排出深茶色尿液等症狀。所以，此症又稱為蠶豆症 ( favism )。蠶豆的歷史可追溯至新石器時代，在近東地區開始為人類食用。此後它逐漸成為主要作物，廣泛栽植於地中海沿岸地區。古希臘時期，畢達哥拉斯學派先哲們曾告誡人們：「進食蠶豆會帶來不幸」，可反映出古人對蠶豆症的驚恐。考古學證據顯示葡萄糖六磷酸去氫酶缺乏症，最晚出現於公元五世紀前。從義大利翁布利亞古墓地遺址出土的嬰兒骸骨上，發現目前在該地區常見之 G6PD 基因突變。

　　我國最早有關蠶豆症的文獻發表於 1961 年。台大醫學院公共衛生研究所林東明教授及小兒科林國信教授共同研究於竹北地區出現的所謂「怪病」：一種有深茶色尿液、發熱及貧血症狀的疾病。該篇論文指出男孩病例遠高於女孩病例，且病患於發病前均食用蠶豆。自此，國人始對蠶豆症有初步了解。

　　細胞內，G6PD 扮演一個還原當量供應者的角色。它催化五碳糖磷酸途徑 ( pentose phosphate pathway ) 的第一個步驟，將葡萄糖-6-磷酸 ( glucose-6-phosphate ) 轉換成 6-磷酸葡萄糖酸內酯 ( 6-phosphogluconolactone )。此途徑亦可產生還原態之菸鹼胺腺呤雙核酸磷酸 ( nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH )，此輔酶對許多生化合成反應提供還原當量；並維持細胞內抗氧化系統，保護細胞免受氧化損害。NADPH 經穀胱甘肽還原酶 ( glutathione reductase ) 作用，可將氧化態榖胱甘肽 ( glutathione disulfide, GSSG ) 轉變成榖胱甘肽 ( glutathione, GSH )。還原態的榖胱甘肽，則可協助清除還氧化氫及其它自由基。臨床上，G6PD 缺乏症主要與貧血徵狀相關，究其原因，五碳糖磷酸途徑乃紅血球內唯一產生 NADPH 的來源。紅血球賴此維持諸如榖胱甘肽或過氧化氫酶等抗氧化系統，進而保護各種酵素與血紅素硫氫基，減少氧化損傷。細胞一般維持相當高的 G6PD 酵素儲備，用以應付緊急需要。但在 G6PD 缺乏的紅血球中，NADPH 量原低於正常細胞；而且備用還原能力不足，容易受氧化損傷。若 G6PD 缺乏者服用藥物或受感染時，活性氧分子劇增，而對 G6PD 缺乏的紅血球造成嚴重損害，並引致溶血。蠶豆症即為 G6PD 缺乏症其中一種臨床表現形式。蠶豆症通常由進食新鮮蠶豆引起，但乾燥、煮熟或冷涷的蠶豆亦可能引發病症。甚至有患者會在接觸蠶豆花粉後發病。一般相信，蠶豆含兩種醣苷(glycoside)，分別為vicine與convicine，可經腸道菌叢水解為 divicine 及 isouramil。後者可誘發自由基大量生成，最終造成溶血。所以，過往 G6PD 研究焦點在紅血球的病體生理學及 G6PD 基因突變。既知 G6PD 缺乏影響細胞氧化還原態，而後者則調控有核細胞不同的生理過程。可見 G6PD 影響細胞，甚至個體生理。

　　數年來，我與趙崇義教授的團隊合作，探討 G6PD 缺乏對有核細胞生理的影響，我們發現缺乏葡萄糖六磷酸去氫酶的纖維母細胞在繼代培養中，較容易停止增生，進入老化狀態。這些細胞較易產生氧化壓力，並累積較多氧化損傷。同時，缺乏 G6PD 的細胞對氧化物有較高感受性，容易被誘導老化。此外，G6PD 對細胞生長影響，可能與細胞訊號傳遞調控有關。我們發現一氧化氮可促進正常細胞培養生長，卻可誘導缺乏葡萄糖六磷酸去氫酶之細胞凋亡 ，可見 G6PD 亦參與調控細胞死亡過程。G6PD 活性影響酪胺酸磷酸鹽酸酵素 ( tyrosine phosphatase ) 的表達與活性，從而導致細胞的訊號傳遞異常。既然這些研究證明 G6PD 缺乏影響細胞生理，G6PD 缺乏者是否較易得到某些後天性或退化性疾病呢? 研究發現葡萄糖六磷酸去氫酶缺乏症與糖尿病及鼻咽癌復發有關。此外，G6PD 可能影響病毒感染性。我們發現腸病毒71型較容易在缺乏 G6PD 的細胞複製，而造成較大的細胞病變效應，此現象與宿主細胞氧化壓力升高密不可分。病毒感染又會增強細胞內氧化壓力。病毒與宿主細胞內氧化壓力這兩者互為因果。換言之，宿主細胞內氧化壓力與病毒感染構成正迴饋循環。我們在冠狀病毒感染模式，亦觀察到類似現象。台灣大學團隊亦發現 G6PD 缺乏者的單核白血球，較容易被第二型登革病毒所感染。

　　G6PD 研究有許多尚待釐清之處。動物實驗顯示，當受精卵完全缺乏葡萄糖六磷酸去氫酶時，胎盤發展與功能嚴重異常，胚胎會胎死腹中。亦即生物體無法容忍「完全」缺乏葡萄糖六磷酸去氫酶。目前缺乏有效的基因剔除動物模式，探討 G6PD 缺乏在個體生理及退化性疾病的影響，這方面研究有待我們更大的努力。