生物組織黏著劑開發與應用

生化生醫所　蔡曉雯助理教授　

鄭雅云同   學 

　　在外科手術進行過程當中，如何快速止血並將組織進行黏合，以利手術進行及術後組織修復，是手術成功與否非常重要的一個環節。然而，以手術縫線縫合傷口的方式止血，並不適用於每一種組織及器官； 此外除了初步止血，進一步防止血液由組織中滲漏，亦為發展理想止血方法的一大課題。組織黏著劑 ( Bioadhesive ) 除了可取代部分縫線功能及應用於阻止血液由組織或器官中滲漏之外，於填補潰瘍、組織間的連結或作為組織與植入物之間的連結、藥物控制釋放載體、牙科及眼科等方面，皆有不同的需求與應用。

　　理想的生物組織黏著劑應同時具備下列性質：(1)施加於傷口之前為黏滯液態，以利施加於傷口，而在使用同時可在短時間內轉變為凝固態，黏合傷口。(2)可在含水的狀態下與生物組織黏合，並且與組織的黏合強度 ( bonding strength ) 不受水份的存在而有所影響。(3)具良好生物相容性 ( biocompatibility )，即對組織細胞無毒性，並且不會引起免疫反應。(4)為生物可分解性 ( biodegradable )，即於生物體內可被自然分解代謝，不致影響組織之修復。(5)可作為細胞組織的修復生長模板，加速傷口的癒合時程。但截至目前為止，已核可上市的生物組織黏著劑中，都僅符合部分條件。因此，設計開發一更符合臨床需求的生物組織黏著劑，為目前實驗室所致力研究的課題之一。以下針對目前已臨床 與應用的生物組織黏著劑作一概略介紹。

　　目前所使用的生物組織黏著劑，大致分為三種類型(1)血纖維蛋白膠 ( fibrin glue ) ，如Tissucol®。(2)氰丙基酸鹽化學合成黏著劑 ( cyanoacrylates )，如 Trufill®。(3)蛋白膠黏著劑 ( protein crosslinked glue )，如 BioGlue®。三者之中，以血纖維蛋白膠發展歷史最為悠久，且最廣泛於臨床手術上應用。1909年，Bergel首先提出以纖維蛋白作為黏膠，以達到止血功能的構想。1915年Grey則將纖維蛋白膠應用於腦外科手術中，證實確實有助於術中止血並可加速病人術後組織之修復。爾後1940年，Young 及 Medawar，更進一步利用纖維蛋白膠於外科手術中連結周邊神經。四年後，Cronkite等學者首先提出利用凝血酶原 ( thrombin ) 以及纖維原素 ( fibrinogen ) 混合可凝結成纖維蛋白凝塊 ( fibrin clot ) 的特性，做為生物組織黏著劑，並成功應用於皮膚移植手術上。1998年，Tissucol®成為第一個經由 FDA 核可的血纖維蛋白膠組織黏著劑。一般而言，血纖維蛋白膠組織黏著劑，凝膠時間兩分鐘可達最大之黏著強度。於人體中，約兩週即可於體內分解並吸收，並可加速病人術後組織之修復。血纖維蛋白膠之成份來源多為動物或人體血液，雖然具有良好的生物相容性，但在使用上不免有病毒感染之疑慮。再者，其黏著強度相對較弱，約300-400 gf/cm² 為使用上最大的缺點，因此近年來其市佔率逐漸被氰丙基酸鹽化學合成黏著劑所取代。相較於血纖維蛋白膠，氰丙基酸鹽合成黏著劑可於含水環境中迅速聚合，黏著強度高，且凝膠時間於數十秒鐘即可達最大強度。由於具高強度的黏著力，於腦外科手術中不規則血管修補上，有極佳的應用性。根據臨床研究報告指出氰丙基酸鹽合成黏著劑雖可成功達到止血效果且具高黏著強度，但生物可分解性差，因此於術後常產生免疫排斥反應而影響傷口癒合速度。

　　近年來多數學者所積極研究開發的蛋白膠黏著劑，主要為改善上述兩種組織黏著劑應用上之缺點。蛋白膠黏著劑主要利用化學交聯劑將蛋白質交聯成膠體的原理而應用於組織黏著上。2004年第一個得到 FDA 認證之蛋白膠黏著劑產品 Bioglue®，即為利用戊二醛 ( glutaraldehyde ) 混合牛血清蛋白溶液，與生物組織之胞外基質共同交聯成膠，而達防止血液及體液滲漏的效果。由於此一黏著劑可完全被人體分解吸收，於體內約在術後四到八週可被完全分解。其免疫排斥性低具良好生物相容性，且凝膠後約兩分鐘可達最大黏著強度，約為600-1000 gf/cm²，目前已成功應用於一般外科、整形外科手術以及牙科手術上。但其使用上最大的顧慮仍在原料來源上，與血纖維蛋白膠同樣有病毒感染的疑慮。根據報導指出，2004年美國組織黏著劑市場為11億美元，估計至2009年仍維持每年7%的成長值。由於蛋白膠黏著劑 具良好生物相容性及生物可分解性，若能依據此一原理利用其他蛋白質開發更符合理想條件的組織黏著劑，預期此類黏著劑的市佔率將會持續增加，同時也將成為生物組 主要使用織黏著劑。