2016 諾貝爾生理醫學獎得主大隅良典（Yoshinori Ohsumi）- 細胞自噬作用關鍵基因揭秘

生化分生科 柯博元助理教授

   「細胞自噬作用」(Autophagy)這個名詞源自於希臘文「吃掉(phágos)」與「自我auto」，這個細胞作用是在 1960 年代由諾貝爾生理醫學獎得主Christian de Duve首次命名，用來形容當細胞在面對飢餓、營養素缺乏、蛋白質不正常的累積或是病原菌感染時，細胞體內就會自發性地活化這種自我吞噬作用，以消除這些異常刺激對細胞內造成的損害，或是用以取得替代能量與養份，來維持細胞內的生理平衡。當細胞要進行細胞自噬作用時，會在細胞內形成一個杯狀的膜結構，稱之為isolation membrane/ phagophore，接著這個膜狀物會延長並形成一個封閉的雙層膜結構，稱之為自噬小體（autophagosome）。自噬小體可以包裹細胞內損害的物質，並與溶酶體融合形成自噬溶酶體（autolysome），進而分解細胞內的損害物質或是產生能量以提供細胞再利用。

在 1950 年代後期開始，科學家觀察哺乳動物細胞時發現細胞內有許多囊泡狀的結構包覆了粒腺體與內質網，並且使這些胞器被分解消化。很快的這樣特別的現象也被發現在營養不足的情況下，這意味著細胞自噬作用在排除過度刺激的反應下不但扮演了代謝平衡的基本角色，也參與營養素的回收再利用的過程。另外，這種細胞會自我吞噬的現象開始在許多不同物種之間-從酵母菌到人類細胞-被發現。然而，細胞自噬作用的機制一直尚未明確。在 1990-2000 年時期，日本科學家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）教授實驗室利用酵母菌研究細胞自噬作用的機制，他建立了缺乏細胞自噬作用能力的酵母菌菌株以研究細胞自我吞噬的過程，並找到至少 15 種會參與細胞自噬作用過程的基因。而大隅良典教授也開始研究每個基因在細胞自噬作用中的功能角色。直到現在，他已經發現了約 40 個會參與酵母菌中的細胞自噬作用的相關基因。

在發現了參與酵母細胞中細胞自噬的基因 (現在統稱為ATG)之後，大隅良典教授便開始研究這些酵母菌與哺乳類細胞中 ATG 的功能。他們發現細胞自噬作用的成熟是需要兩個「類泛素」修飾的結合傳遞路徑： ATG5-ATG12-ATG16 與 ATG8-磷脂醯乙醇胺（phosphatidylethanolamine; PE），這兩個路徑控制自噬體膜的延長與成熟。 ATG8 與 PE 的結合並提供我們一個簡易觀察細胞自噬作用空泡形成的指標。此外他製造出帶有綠色螢光的ATG5 基因轉殖鼠，使科學家可容易用肉眼在活著的動物中觀察並研究細胞自噬作用。

過去十年中，細胞自噬作用被發現會參與許多人類疾病的發展過程，因此增強或是抑制細胞自噬作用，可能是一種具有潛力的治療方式。目前各種對於自噬作用功能與調控的發現還在陸續增加中。但是還是有一些自噬作用的問題還需要解答：例如前驅自噬小體結構是源自於哪裡？囊泡上膜重組的分子機制為何？這些問題還需要更進一步的深入研究。大隅良典教授對於細胞自噬作用相關基因的發現以及對於之後探討人類疾病的發病機制，具有相當偉大的貢獻，因此獲得2016年諾貝爾生理醫學獎之榮冠。