類泛素化作用與骨質疏鬆症治療之展望

臨床醫學研究所 石宗憲 助理教授

骨質疏鬆症 (osteoporosis) 是一種骨骼代謝異常的疾病，好發於老年人，其中女性的發生率約為男性的 3-5 倍。機制上，骨質疏鬆主要認為是成骨細胞生成骨質功能下降而蝕骨細胞溶解骨質活性增加，因而造成骨質生成失去平衡而加速骨質流失。

臨床上，骨質疏鬆症病患會因骨質流失及骨質減少，導致輕微的壓力即可能發生多種骨折及骨疼痛等症狀。已知原因包含停經 (體內雌性素減少)、酒精、咖啡因、吸煙、攝取維生素 D 不足、營養不良、甲狀腺功能亢進及特定治療等因素。已知減少酒精的攝取及戒煙於減少骨質之流失有幫助。此外，增加維生素 D 或鈣質的攝取可減少骨質不足及骨質疏鬆症的發生率。臨床上亦有諸多藥物可透過減緩骨質流失來治療骨質疏鬆症。然而，這些藥物皆有其臨床限制及副作用，因此，亟需更安全的治療方法，以有效且安全地預防或治療骨質疏鬆症。

泛素化 (ubiquitination) 為一蛋白轉譯後的修飾作用，透過一系列之酵素將泛素蛋白 (ubiquitin) 連接至標的蛋白上，以精確的調控細胞內蛋白質的功用並調控細胞內許多重要的生理功能。此外，類泛素蛋白 NEDD8 (neural precursor cell-expressed developmentally downregulated 8) 為一種序列和三級結構都與泛素非常類似的一種小胜肽，在細胞中具有十分重要的功能。NEDD8 接合到蛋白的過程與泛素化相似，稱之為 neddylation (類泛素化作用)，亦可調控細胞內蛋白的降解及活性而調控許多生物功能。Neddylation 異常可導致神經退化及癌症等疾病; 然而 neddylation 在蝕骨細胞的活化過程及骨質疏鬆症治療之意義仍是未知。

我們實驗室發現，在蝕骨細胞的分化過程中，利用藥劑 MLN4924 抑制 neddylation 可以有效阻止蝕骨細胞的分化及其活性，而且並不會影響成骨細胞的生成。這意味著抑制 neddylation 具有治療骨質疏鬆症之濳力及相對高之安全性，因為抑制 neddylation 只會專一的干擾蝕骨細胞而非成骨細胞的分化。我們更進一步發現 MLN4924 可於患有骨質疏鬆小鼠的動物模式體內抑制蝕骨細胞的生成及作用，進而增加個體骨骼的強度。總結上述，本研究發現類泛素化抑制劑的新用途，可用以預防或治療骨質疏鬆症。目前，這個研究已經取得台灣 (TWI651087B) 及美國 (US10285994B2) 專利，期待此研究能提供治療骨質疏鬆症更有效及安全的曙光。