淺談腫瘤晶片的發展與應用

前生物醫學工程研究所 李亦淇副教授

腫瘤藥物研究往往在臨床前期花費鉅額的資金進行標的確效與藥物最佳化。過去十年大量的研究投入開發抗癌藥物，然而最後只有 7% 的藥物成功獲得美國食品藥物管理局核可進入臨床試驗，且有許多癌症藥物在臨床三期失敗。失敗的原因來自於使用的預臨床模式不佳，且動物模式與人體仍存在巨大的差異導致預測失準。癌症個人化醫療已成為目前研究的顯學，其目的是改善預臨床模式的準確性與了解病人的藥物反應，提供更有效的治療並降低臨床試驗的耗費與失敗率。腫瘤晶片將有助於減少臨床前期的動物使用及藥物篩選經費，實現體外精確測試與觀察藥物反應，並提供個人化藥物篩選的可能性。

實體腫瘤微環境為複雜的多維立面，包含多樣的細胞種類、細胞外間質、與結構混雜的血管。腫瘤細胞也非均質單一的類型，在腫瘤深處的低氧環境中甚至有一群細胞具備幹細胞及高度抗藥的特質，這些細胞恐怕是造成藥物治療失效或復發的關鍵。過去使用的化療藥物往往對腫瘤外圍的細胞具高度效果，但對低氧、複製緩慢且具高度抗藥基因表現的內側細胞束手無策，因此建立模擬腫瘤微環境的體外模式對發展癌症腫瘤藥物相當重要。

腫瘤晶片使用微製造的技術並建立模擬腫瘤微環境的培養方式，以進行藥物篩選，藉由建立個人化病人晶片以預測藥物的反應。所建立的三維微環境包含複雜的多細胞體結構，以模擬多種細胞的立體空間分佈、細胞外間質、細胞與細胞間的作用、可能阻隔藥物輸送的屏障、及血管的增生情形等，盡可能貼近真實腫瘤的環境以輔助並探討藥物的作用情形。製作晶片與微環境的方法不僅多元且跨領域，其中包含以三維列印技術搭配腫瘤細胞的包埋列印及培養、以微流道技術提供動態的輸送與流動系統、以水膠或環境控制形成可模擬腫瘤的三維細胞球體及以內皮細胞形成輸送障蔽等。進一步則製備血管新生晶片以測試抗血管新生的藥物或搭配器官晶片以了解藥物代謝的情形。近期研究以病人腫瘤細胞製備個人化的腫瘤晶片與臨床藥物的實證效果進行比對，發現腫瘤晶片確實具備高預測準確性。

腫瘤藥物發展的困難度在於癌症細胞的多元與突變性、病人的基因與個體差異及藥物作用的分子機制等。腫瘤晶片可提供更貼近真實腫瘤環境與病人反應的體外預測模式，有機會成為精準個人化醫療的利器。