RNA 病毒的變種何其多
RNA 病毒的變種何其多
公共衛生暨寄生蟲學科 陳維鈞教授
2019 年底，一種新型肺炎在地球東方之一隅燃起星星之火，短短一年多迅速延燒至世界各地，迄今將近兩億人口遭到感染，死亡者不計其數，更多的人則是陷入無止境的焦慮與恐懼之中。這個最後被命名為 COVID-19(Coronavirus disease 2019) 的疾病，係因感染了被稱之為 SARS-CoV-2 的病毒所致，這是一種冠狀病毒，病毒學的分類隸屬於冠狀病毒科(Coronaviridae)，與 2003 年肆虐全球多個國家之「嚴重急性呼吸道症候群(SARS; Severe Acute Respiratory Syndrome)」的病毒極為相似。
冠狀病毒的種類很多，感染對象涵蓋許多種不同的動物，也常見於一般人的感冒。冠狀病毒的體型極小，在電子顯微鏡下有如球狀顆粒，直徑約 70~90 奈米(nanometer)，輪廓呈現如環繞太陽周圍之電漿光環的日冕(solar corona)，乍看之下有冠狀的意象，這也是其名稱的由來。病毒顆粒外圍的套膜(envelope) 由 M(matrix protein)、E(envelope protein)、S(spike protein)等三種蛋白組合而成，其中的 S 即俗稱之棘蛋白，很容易與細胞表面之受體(receptor) ACE2(angiotensin-converting enzyme-2) 相結合，這是病毒入侵宿主細胞最關鍵的一步，因此也成為開發治療藥物與疫苗者最關注的標的。套膜之內是由 N protein 架構而成的螺旋形核殼(helical nucleocapsid)，當中夾帶一條由 26~32 kb 個核苷酸組成的正向單股 RNA(positive-sense single-stranded RNA)，這種 RNA 具有信息 RNA(messenger RNA 或 mRNA) 的功能，當病毒 RNA 進入細胞內的適當位置後，就會製造現出可供病毒 RNA 複製的非結構蛋白(non-structural proteins)，以及可供病毒組裝外殼的結構蛋白(structural proteins)。隸屬於黃病毒科(Flaviviridae) 的日本腦炎病毒和登革病毒、隸屬於套膜病毒科(Togaviridae) 的屈公病毒(Chikungunia virus)、以及隸屬於小 RNA 病毒科(Picornavurudae) 的腸病毒等亦擁有類似基因結構。這些病毒的分類地位不同，病毒特性也有所差異，但其最明顯的共通點就是 RNA 在複製過程中，發生基因變異的機率都偏高，也因此而衍生出各式各樣變異株或所謂的變種病毒(variants)。
談論 RNA 病毒的基因變異之前，得先把病毒暫時歸列為生物來看待，因為繁衍後代是生物存在的必然使命，病毒亦然，而這個使命必須仰賴 DNA 或 RNA 所組成的基因體來進行複製，其中絕大多數物種所倚賴的是 DNA。根據觀察，每一輪的 DNA 複製過程，大約有 10-6~10-8 發生錯誤(突變) 的機率，有趣的是 DNA 一旦發現複製過程發生錯誤，會有能力予以修復，最終發生基因變異的機率就很低，物種的表現型自然也比較穩定。在病毒種類中，也有基因體為 DNA 者，像是隸屬於痘病毒科(Poxviridae) 的天花(Smallpox) 病毒，它的基因結構就很穩定，少有產生變異的情形。但有更多的病毒卻是以 RNA 進行病毒複製，據估計，這種複製模式發生突變的機率大約是 10-3~10-5，相較於 DNA，兩者的差距實有天壤之別，更特殊的是面對突如其來的複製錯誤時，這類病毒的 RNA 並無有效修復的能力，因此只能放任其發生，最後產出與親代特性迥異的變異株，也就不足為奇了。
事實上，「基因突變」並非 RNA 病毒誘發病毒變異的唯一策略，以日本腦炎病毒為例，許多研究都已證明 RNA 重組(RNA recombination) 是另一個重要的機制，無論從生物資訊分析或實驗的證據都可從中窺見其中之端倪。當病毒透過基因突變而累積大量的變異株後，一種以上的變異株感染同一細胞的現象就很難避免。雖然不同變異株的病毒 RNA 會在細胞內各自複製，但有些 RNA 的複製機器(replication machinery) 在僅完成片段之際，可能因某種原故從原本的 RNA 模板(template) 脫落，這段新 RNA 因為結構不完整而缺乏實質功能，終將被廢棄並移除；反之掉落的不完整 RNA，若有幸又巧妙地落在另一變異株 RNA 的適當位置，有可能就接續完成剩餘部份的複製，最後產出一條全新完整而且具有功能的 RNA，這種現象即是所謂的 RNA 重組。新的 RNA 的結構涵蓋不同親代的基因序列，由此可能就形成性狀獨特的變異株，甚至是新種病毒。已有研究顯示，西方馬腦炎病毒(Western equine encephalitis virus) 其實就是匯集辛比斯病毒(Sindbis virus) 和東方馬腦炎病毒(Eastern equine encephalitis virus)，經過 RNA 重組而形成的新種病毒。這也為 RNA 病毒的變異現象提供更寬廣的解釋。