核酸疫苗之生產技術分析與展望

化材系 劉繼賢教授

嚴重特殊傳染性肺炎(COVID-19)大流行已使上億人感染，由於流行率高，潛伏期長和缺乏有效治療方法，目前傳染沒有趨緩的趨勢。疫苗是抑制新病毒株感染的有效解決方案，目前 DNA 與 mRNA 核酸疫苗都有產品在進行臨床試驗，而 mRNA 由於不像質體 DNA 需要進入細胞核進行轉錄，可快速在人體細胞產生抗原蛋白質。mRNA 疫苗以病毒刺突蛋白的 mRNA 為核心，以脂質奈米顆粒包裹 mRNA，此類核酸疫苗已通過人體試驗，計畫將在全球廣泛接種。除了脂質奈米顆粒，還有多種奈米材料如陽離子奈米乳劑、脂質體、樹狀聚合物或多醣顆粒等，已被用於改善核酸疫苗的穩定性和遞送。此類奈米材料亦用於抗原遞送、佐劑和病毒結構模擬等疫苗設計開發之用途。

有效生產核酸疫苗需多項跨領域技術的發展與配合，例如生產 mRNA 需要體外轉錄（in vitro transcription）技術配合分子生物學與基因重組技術以有效調控基因序列與功能，使 mRNA 應用於基因藥物、疫苗科學和工程領域。體外轉錄技術可用於調節 mRNA 的生化特性，例如化學修飾的核苷酸(核酸的基本組成單位)具低免疫性和耐受水解酵素之特性，可以降低 mRNA 的免疫原性或提高穩定性。然而 mRNA 的純化對後續應用相當重要，體外轉錄之反應溶液需要移除未反應的核苷單體、RNA 聚合酶以及 DNA 模板等，可使用功能化二氧化矽的薄膜或磁珠，以特定配體選擇性結合 mRNA，脫附後使用乙醇或異丙醇來沉澱產物，若未完全去除上述反應雜質，作為疫苗可能引發人體不適反應並降低轉譯效率。mRNA 之大規模純化和分離，常使用液相層析法，通過使用分子篩或離子交換管柱，調整移動相組成分，來純化所合成的 mRNA，並移除污染物。

由上述簡要的介紹可以發現生產核酸疫苗的多項關鍵技術，如 mRNA 設計生產純化、奈米材料的設計生產與臨床試驗等，皆是跨領域整合性的工作，且需要多種專業人才的投入，非單一實驗室能完成。本校與長庚醫院及生醫產業組成團隊，藉由學界、產業之齊力合作，正積極對防疫提出貢獻。