奈米生醫材料轉譯醫學應用�{術後抗沾黏醫材開發

化工與材料工程系 陳志平教授

臨床上，因手術後所產生的沾黏一直是外科醫師所面臨的一大問題。術後沾黏最主要原因為創傷後產生之發炎反應（包含細菌感染），吸引組織周圍的纖維母細胞過來修復創傷部位，但同時也產生過多的纖維化組織，造成與周邊組織永久性沾黏。目前已知超過93％ 的患者在接受腹腔手術後都會產生沾黏，嚴重的話可能造成慢性腹部或骨盆腔疼痛，不孕和腸阻塞。此外，肌腱手術後亦會產生沾黏，常見的併發症是肌腱和周圍組織沾黏而限制了關節的活動性。依據 2007 年 Frost & Sullivan 之調查結果顯示：約有 60－90％ 的機率在婦科手術後產生沾黏，腹腔手術後也高達 55－95％ 的機率產生沾黏；傳統骨盆腔手術後有 55－95％ 的機率會產生沾黏；而卵巢相關手術也高達 75％ 的機率產生沾黏。術後沾黏對病患的影響有以下幾點：術後沾黏所引起的併發症以小腸阻塞為最大宗，臨床上 75％ 的小腸阻塞來自於沾黏所產生；而約 50％ 慢性骨盆腔疼痛的病患是由於沾黏所產生。另外，有 20％ 的婦女會因手術後產生的沾黏而導致不孕發生。一旦產生沾黏後，較嚴重者需要進行沾黏剝離手術，以解決沾黏本身所帶來的併發症。1994 年在美國研究的相關報告指出：沾黏產生後需執行沾黏剝離手術而導致住院之病例約佔住院病患之 1％，達 303,836 件，甚至花費 133.3 億美元在相關之醫療照顧上。2004 年在美國所進行的沾黏剝離之病例數有持續上昇的趨勢，已上升至 342,000 件，顯示十年內，手術沾黏的問題尚未有很好的解決方法。而肌腱沾黏一直以來都是手外科領域最煩腦的問題，其產生沾黏的機率也非常的高。

目前市售常用的幾種生物可降解性抗沾黏薄膜都有其缺點存在。Seprafilm^TM 是親水性的玻尿酸（hyaluronic acid）和羧甲基纖維素組成的薄膜，其缺點在於它的脆性和機械性質差，使得臨床醫生難以使用。Interceed^TM 是由氧化再生纖維素構成的針織物，其問題在於其使用時幾乎不能有出血的狀況產生，否則會導致由放置的地方脫落，但在外科手術中要沒有出血是極端困難的。目前臨床上也有以聚乳酸（SurgiWrap^TM）製成之薄膜，雖然其可以有效改善薄膜機械性質，並且也有預防肌腱沾黏之效果，但是 SurgiWrap^TM 是一個疏水性緻密薄膜，在非豐富血液循環的部位（例如：肌腱），可能會阻礙組織部位養分的交換，導致手術後修復之肌腱癒合的速度變慢。在臨床上抗沾黏固然重要，但是否妨礙其肌腱癒合的速率也是一大課題。而且開發肌腱抗沾黏產品，所需要考量的點與腹腔抗沾黏產品不同，其必須考慮機械性質、降解速率和癒合速率，這幾點是與腹腔抗沾黏產品有著極大的差異。又由於肌腱抗沾黏產品其風險等級較腹腔抗沾黏等級較低，所以以肌腱抗沾黏產品為出發點，進而衍伸至市場較大的腹腔抗沾黏產品，可達到快速進入臨床使用的目的。以預防肌腱沾黏為出發點，風險等級較預防腹腔沾黏為低，可縮短未來上市的時間。使用 FDA 認可的幾丁聚醣、玻尿酸、聚己內酯、和奈米銀為醫材原料，可避免新醫療器材面臨認證的問題。

我們可利用靜電紡織法來製作奈米纖維薄膜，以目前已有之商業機台，快速製備出具有奈米直徑纖維之多孔薄膜（膜厚度可調整在 100－200 ��m 間）。為達預防沾黏阻隔功效，奈米纖維膜可藉內部微孔洞，以供體內營養物質流通；但微孔洞可同時阻擋細胞穿透，且提供良好的柔軟性及優良機械性質，利於臨床醫師使用於手術部位。這些優點均可改善目前臨床使用之緻密抗沾黏膜所遭遇之問題，十分值得開發。以醫療器材分類為第二等級之 510（K）產品（肌腱手術後之抗沾黏產品）為出發點，以減少上市的時間及成本。由於目前還沒有以靜電紡絲技術製造出的抗沾黏產品，這有利於在市場先一步布局，目前已有廠商開發出 GMP 等級的靜電紡絲機台，未來可運用此機台增加進入臨床應用的可能性。在聚己內酯（PCL）奈米纖維膜表面修飾幾丁聚醣（CS）或玻尿酸（HA），利用此可有效降低細胞貼附之生物可降解高分子，達到術後抗沾黏及不妨礙肌腱癒合之雙重功效 （圖一）。

將玻尿酸、聚己內酯以及奈米銀結合同軸針電紡絲技術，製造出核殼奈米纖維絲，其核心的部分為玻尿酸，殼的部分為聚己內酯和奈米銀。利用聚己內酯來達到緩慢控制釋放玻尿酸的功效，其優點為可類似於腱鞘製造滑膜液（玻尿酸）的功能。在奈米纖維外殼包埋奈米銀，利用短期釋放銀離子之功能抑制微生物生長，可製作同時具有抑菌及潤滑雙重功能之奈米纖維薄膜 （圖二）。